膜增生性腎小球腎炎
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膜增生性腎小球腎炎(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)，是腎小球腎炎中最少見的類型之一，一般分為原發(fā)性和繼發(fā)性。此病曾有多種名字，包括系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎(MCGN)、系膜毛細(xì)血管增生性腎炎、小葉性腎炎、低補(bǔ)體血癥性腎炎等。
目錄 |
膜增生性腎小球腎炎的病因
(一)發(fā)病原因
膜增生性腎炎按其臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)分為原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球病。
原發(fā)性膜增生性腎炎病因不明，一般認(rèn)為Ⅰ型為免疫復(fù)合物病;Ⅱ型為免疫復(fù)合物及自身抗體性疾病，可能與遺傳有關(guān)。
繼發(fā)性膜增生性腎炎中混合性冷球蛋白血癥有3種亞型。Ⅰ型冷球蛋白血癥是單株峰球蛋白，通常為骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常為單株峰IgM球蛋白結(jié)合IgG，又稱抗IgG類風(fēng)因子，而Ⅲ型則是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥易發(fā)生腎損害。其病理特征為系膜細(xì)胞大量增生、白細(xì)胞尤其單核細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球基膜增厚有雙軌現(xiàn)象。約1/3病例有中小動(dòng)脈炎，毛細(xì)血管內(nèi)有微血栓形成。MPGN的病因與發(fā)病機(jī)制不十分明確。Ⅰ型MPGN認(rèn)為是免疫復(fù)合物病，由相對(duì)大的難溶的免疫復(fù)合物反復(fù)持續(xù)沉積引起。Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫復(fù)合物，冷球蛋白、補(bǔ)體異常、血清C3持續(xù)降低。均提示免疫復(fù)合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可檢出C3腎炎因子(C3NeF)，C3NeF是C3bBb轉(zhuǎn)化酶的自身抗體，使C3bBb作用加強(qiáng)，導(dǎo)致補(bǔ)體旁路持續(xù)激活，產(chǎn)生持續(xù)低補(bǔ)體血癥和基膜變性。所以補(bǔ)體代謝障礙為中心環(huán)節(jié)。
另外，Ⅱ型MPGN腎移植中常復(fù)發(fā)，可能因病人血清中存在能引起異常糖蛋白形成的物質(zhì)沉積于基底膜而導(dǎo)致腎炎。
本病可能與遺傳有關(guān)，Ⅱ型MPGN患者常出現(xiàn)HLA-B7。大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B細(xì)胞同種抗原。
(二)發(fā)病機(jī)制
MPGN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與免疫學(xué)機(jī)制有關(guān)。50%～60%的MPGN患者血中出現(xiàn)補(bǔ)體C3、C1q及C4降低，提示旁路途徑及經(jīng)典途徑均被激活而導(dǎo)致血中補(bǔ)體的降低。并伴有免疫復(fù)合物的輕度增多及冷球蛋白血癥，腎小球內(nèi)有免疫球蛋白及補(bǔ)體的沉積。但補(bǔ)體的異常與疾病的關(guān)系、免疫復(fù)合物的作用還有待進(jìn)一步探討。
根據(jù)各種免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜內(nèi)和系膜區(qū)的形式及沉積的程度不同將MPGN分為3種類型。
1.Ⅰ型 以內(nèi)皮下及系膜區(qū)的復(fù)合物沉積為主。Ⅰ型與病毒、細(xì)菌及寄生蟲感染及一些免疫復(fù)合物疾病有關(guān)(如遺傳性補(bǔ)體缺失、SLE、混合性冷球蛋白血癥、SBE、分流性腎炎、淋巴瘤、血吸蟲病)，但常為特發(fā)性。在Ⅰ型MPGN患者中33%～50%出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥，25%～30%患者Clq、C4及C5降低，15%～20%的患者B因子降低。
2.Ⅱ型 被稱為自身免疫性疾病，在電鏡下可觀察到沿著基底膜的層黏蛋白層呈均勻一致的帶狀沉積，此型又稱為致密物沉積病(DDD)，還常伴有上皮下類似駝峰樣沉積物沉積。PAS染色有時(shí)可見毛細(xì)血管襻上呈條帶狀深染。Ⅱ型主要被認(rèn)為與鏈球菌感染有關(guān)，由于鏈球菌與腎臟抗原有交叉反應(yīng)，可引起抗體介導(dǎo)的腎損害。Ⅱ型常并發(fā)血漿低C3水平，因?yàn)椴糠只颊哐写嬖?a href="/index.php?title=%E8%A1%A5%E4%BD%93%E6%BF%80%E6%B4%BB&action=edit&redlink=1" class="new" title="補(bǔ)體激活（尚未撰寫）" rel="nofollow">補(bǔ)體激活物，一種自身抗體，也稱致腎炎因子或C3腎炎因子，直接抗C3bBb，改變C3旁路轉(zhuǎn)化，通過與轉(zhuǎn)化酶結(jié)合，阻止一些正常抑制因子如H因子等作用，增加了補(bǔ)體的活化及消耗。C3腎炎因子在Ⅰ型和Ⅱ型MPGN中多見，尤其是在Ⅱ型中更為常見。部分與脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。由于MPGNⅡ型主要是基底膜的損害，如有大量的致密沉積物沉積在基底膜上，這些沉積物可以激活補(bǔ)體，補(bǔ)體被一些特殊物質(zhì)如核糖酶激活，通常又可以激活旁路途徑，使C3腎炎因子繼發(fā)性持續(xù)增加，而導(dǎo)致血中補(bǔ)體C3的下降。Ⅱ型MPGN中。70%的患者補(bǔ)體C3和B因子降低。
3.Ⅲ型 內(nèi)皮下、系膜區(qū)及上皮下都有沉積物沉積。Ⅲ型和Ⅰ型的區(qū)別在于上皮下是否有沉積。
伴隨時(shí)間的遷移，MPGN的病理改變多從增生走向明顯的硬化。亞型為局灶型MPGN時(shí)，病變可移行為彌漫經(jīng)典型MPGN。部分小兒或青少年，開始為彌漫性MPGN，亞型多為分葉型，之后可移行為局灶型或完全緩解。
膜增生性腎小球腎炎的癥狀
本組疾病在原發(fā)性腎小球病中較少見，也是腎病綜合征中為數(shù)不多的增殖性腎炎之一。各種病理類型的臨床表現(xiàn)基本相似，無論本病的臨床表現(xiàn)為何種綜合征，幾乎都有蛋白尿和血尿同時(shí)存在，蛋白尿?yàn)榉沁x擇性，血尿常為鏡下持續(xù)性血尿，有10%～20%患者常于呼吸道感染后出現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿，為嚴(yán)重的、多樣尿紅細(xì)胞畸形的腎小球源性血尿。約1/3以上患者伴有高血壓，高血壓的程度一般比較輕，但也有個(gè)別病例，尤其是Ⅱ型患者，可能發(fā)生嚴(yán)重的高血壓，大劑量的激素治療也有可能誘發(fā)高血壓危象。至少有半數(shù)的患者出現(xiàn)急性或慢性腎功能不全，在發(fā)病初期出現(xiàn)腎功能不全常提示預(yù)后不良?；颊叱Ｓ谄鸩『蠹从休^嚴(yán)重的正細(xì)胞正色素性貧血，表現(xiàn)為面色蒼白，氣短、乏力，并且貧血的程度與腎功能減退程度不成比例。其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與紅細(xì)胞表面的補(bǔ)體激活有關(guān)，也可能因?yàn)?a href="/w/%E6%AF%9B%E7%BB%86%E8%A1%80%E7%AE%A1" title="毛細(xì)血管">毛細(xì)血管的病變使紅細(xì)胞的壽命縮短。
本病發(fā)病時(shí)，至少有1/2的患者表現(xiàn)為腎病綜合征;約1/4的患者表現(xiàn)為無癥狀性血尿和蛋白尿;還有1/4～1/3的患者表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，伴有紅細(xì)胞及紅細(xì)胞管型尿、高血壓和腎功能不全。約有一半的患者可有前驅(qū)呼吸道感染史，40%在起病前有抗“O”滴度升高和鏈球菌感染的其他證據(jù)。有的患者可發(fā)生部分脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(Barraquar-Simmons病)，尤其是Ⅱ型病變，甚至可以在還沒有腎臟病臨床表現(xiàn)時(shí)發(fā)生。某些患者可顯示X-連鎖遺傳。先天性的補(bǔ)體和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易發(fā)生在本?、裥?。在腎病綜合征時(shí)，可發(fā)生腎靜脈血栓形成。盡管本病發(fā)展有高度的個(gè)體差異性，但本病病情總體上呈緩慢的進(jìn)行性進(jìn)展。因本?、裥秃廷蛐徒M織病理和免疫病理改變不一樣且為兩種類型的形態(tài)，目前臨床上多認(rèn)為它們是代表不同的疾病。臨床上Ⅱ型更傾向于表現(xiàn)為腎炎征象，新月體腎炎和急性腎衰的伴發(fā)率高，而Ⅰ型具有更多腎病的特征，常有先驅(qū)感染和貧血;Ⅱ型患者血清常常有持續(xù)的低補(bǔ)體血癥，并且發(fā)病年齡較小，幾乎所有患者發(fā)病均在20歲以下，盡管也有例外。此外，Ⅱ型更容易在腎移植后復(fù)發(fā)。
Ⅲ型很少見，主要發(fā)生在兒童和青年，10～20歲為高峰，<2歲，>40歲少見。男女發(fā)病接近。對(duì)于該型的臨床表現(xiàn)描述很少，基本與Ⅰ型的長(zhǎng)期臨床改變相似。據(jù)Strife的描述，Ⅲ型有C3水平降低，但無C3腎炎因子。非腎綜性蛋白尿的預(yù)后比腎病綜合征表現(xiàn)者要好。該型進(jìn)入終末期腎病的個(gè)體差異比較大，在長(zhǎng)期的病程中，有些患者病情可以比較穩(wěn)定甚至逐漸改善。
本病診斷的主要依據(jù)是病理檢查結(jié)果，電鏡和免疫熒光檢查可以區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型。持續(xù)性的低補(bǔ)體血癥，持續(xù)無選擇性的蛋白尿(或腎病綜合征)伴有嚴(yán)重的多樣畸形的紅細(xì)胞尿，與腎功能下降不成比例的貧血，常提示該病發(fā)生。C3腎炎因子和血補(bǔ)體C3同時(shí)降低常提示病情活動(dòng)。低C3血癥還見于其他繼發(fā)性腎小球病如：活動(dòng)性肝病、白血病、轉(zhuǎn)移性腫瘤、和免疫球蛋白血癥，因其有原發(fā)病的特征不難鑒別。
由于MPGN常在上呼吸道感染之后急性起病，表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，甚至半數(shù)左右患者抗“O”鏈球菌感染的證據(jù)呈陽性，故應(yīng)與鏈球菌感染后腎小球腎炎相鑒別。后者常有肉眼血尿，而血補(bǔ)體水平在2個(gè)月內(nèi)?；謴?fù)正常。本病肉眼血尿在發(fā)病后第1年內(nèi)較為少見，而持續(xù)的低補(bǔ)體血癥則應(yīng)懷疑本病。另外鏈球菌感染后腎炎的病理常表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，結(jié)合病理檢查不難區(qū)分。
Ⅳ型系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)期，補(bǔ)體，尤其C3常降低，病理檢查有時(shí)也有系膜結(jié)構(gòu)向基底膜和內(nèi)皮間長(zhǎng)入形成間位，病變累及廣泛，免疫復(fù)合物可以沉積于腎小球的各個(gè)部位，與本?、裥陀行┗煜亲⒁饨Y(jié)合臨床其他表現(xiàn)和免疫熒光檢查的C1q的陽性程度以及血清免疫學(xué)檢查可加以鑒別。
Ⅰ型的病理檢查系膜區(qū)明顯擴(kuò)張，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性硬化灶，與糖尿病腎小球硬化或者輕鏈沉積病的光鏡改變相似，但是免疫熒光和電鏡的結(jié)果可以容易地將本病和其他疾病區(qū)分開，當(dāng)然結(jié)合臨床表現(xiàn)，血生化和血清免疫學(xué)檢查就更容易鑒別。
應(yīng)與其他的繼發(fā)性系膜毛細(xì)血管性腎炎相鑒別。如乙肝相關(guān)性腎炎，根據(jù)病毒血清學(xué)及腎臟組織乙肝病毒抗原標(biāo)志物可以鑒別。冷球蛋白血癥臨床與病理均與該病相似，但很少見，并且前者有相應(yīng)的全身表現(xiàn)，病理有腎臟小血管炎和透明血栓形成提示為繼發(fā)性的病變。
膜增生性腎小球腎炎的診斷
膜增生性腎小球腎炎的檢查化驗(yàn)
本病患者幾乎總有血尿，包括鏡下或者肉眼血尿。蛋白尿可以比較輕微，約有30%表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿，但半數(shù)患者尿蛋白>3.5g/24h，90%以上患者蛋白尿選擇性差。尿FDP和C3可升高。
實(shí)驗(yàn)室檢查的一個(gè)特征性改變就是血補(bǔ)體的降低。約有75%的本病患者C3持續(xù)性降低，其中Ⅱ型病變中較常見，占80%～90%，約10%的患者顯著下降到低于20～30mg/dl。在Ⅰ型病變中，平均C3濃度降至正常的68%，在Ⅱ型降為正常的47%，而且Ⅱ型比Ⅰ型持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。早期起作用的補(bǔ)體成分(如C1q、CA)，在Ⅰ型病變中有不同程度的下降，而在Ⅱ型中通常正?；蛘咻p度下降，但Ⅱ型常伴有晚期起作用的補(bǔ)體成分C5b-9的下降。在沒有任何病情變化或治療的情況下，血清C3水平可有波動(dòng)，并有可能隨時(shí)間的推移有恢復(fù)正常的傾向，說明補(bǔ)體的變化與病情及治療無相應(yīng)的關(guān)系。繼發(fā)于狼瘡性腎炎、晚期肝病、單克隆球蛋白病、白血病和轉(zhuǎn)移癌的腎病綜合征可以出現(xiàn)C3下降，但是其他原發(fā)性腎病綜合征，除鏈球菌感染后腎炎外，少見C3降低，因此持續(xù)的補(bǔ)體降低對(duì)于該病的診斷有很大的提示作用。與本病不同，鏈球菌感染后腎小球腎炎的C3水平常下降，但在6～8周多特征性地恢復(fù)到正常水平。毛細(xì)血管性腎小球腎炎腎病綜合征時(shí)補(bǔ)體持續(xù)降低，多大于2個(gè)月。C3的低下，是補(bǔ)體途徑激活和合成減少的結(jié)果。C3降低而經(jīng)典途徑C1q和C4一般正常，表明替代途徑可能被激活。但是，繼發(fā)于冷球蛋白血癥的系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎，C4的降低比C3更顯著。
本組疾病患者血中存在一種熱穩(wěn)定因子，又稱C3腎炎因子(C3NF)這是一種對(duì)自身C3轉(zhuǎn)化酶的抗體。Ⅱ型中60%以上檢測(cè)有C3NF陽性，Ⅰ型僅有10%～20%呈陽性，可能是引起這些患者持續(xù)低C3血癥的原因之一。C3NF及其類似物，還可見于其他與腎炎相關(guān)的腎小球疾病。其他一些降解C3的因子在急性腎炎尤其是狼瘡性腎炎中可以檢測(cè)到。
血清備解素水平通常正常，如果C3水平下降，則備解素水平也可輕度下降。B因子的血清水平通常正?；蛏韵陆?。循環(huán)免疫復(fù)合物及冷球蛋白可呈陽性。75%以上的Ⅰ型有特殊B細(xì)胞同種抗原，提示有易感性的遺傳基礎(chǔ)。HLA-AB7和家族性BIH缺陷與Ⅱ型疾病相關(guān)。
臨床上部分患者可有氮質(zhì)血癥，這往往提示急性腎炎綜合征。腎小球?yàn)V過率常降低，但也可正常，甚至腎活檢顯示腎小球嚴(yán)重?fù)p害，GFR有時(shí)也會(huì)正常。常伴有水鈉潴留，導(dǎo)致高血壓。半數(shù)以上患者可有正細(xì)胞正色素性貧血，貧血可以很嚴(yán)重，其嚴(yán)重程度與氮質(zhì)血癥不成比例。紅細(xì)胞和血小板壽命可以縮短。40%～60%患者的抗鏈球菌抗體滴度增高。
(1)光鏡：Ⅰ型膜增殖性腎小球腎炎主要改變是彌漫性的毛細(xì)血管壁增厚和血管內(nèi)細(xì)胞增生，還有單個(gè)核白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁由于細(xì)胞增生和基質(zhì)增加而呈現(xiàn)不同程度的擴(kuò)張，通常是均一地影響幾乎所有的小葉，可引起毛細(xì)血管叢的分葉結(jié)構(gòu)突出，因此早期稱這一病變?yōu)樾∪~性腎小球腎炎。至于分葉型 和非分葉型病變之間是否存在因果或先后關(guān)系，至今尚無定論。系膜區(qū)明顯擴(kuò)張形成結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)中間區(qū)可有硬化灶，與糖尿病腎小球硬化或者輕鏈沉積病的病變相似，但是結(jié)合光鏡、免疫熒光和電鏡的結(jié)果就可以容易地將本病和其他疾病區(qū)分開來。另一明顯但不是特異的表現(xiàn)是腎小球基底膜增厚，用適當(dāng)?shù)?a href="/w/%E6%9F%93%E8%89%B2" title="染色">染色(如銀染或過碘酸希夫酸染色)可以很容易看到呈雙軌狀或者多層，這是由于增生了的系膜細(xì)胞及其基質(zhì)伸展和插入基膜與內(nèi)皮細(xì)胞之間，形成間位所致，即插入的系膜形成偽基底膜，而不是一般認(rèn)為的基底膜分裂。偶爾可在內(nèi)皮下部位見有嗜伊紅沉積物。少數(shù)患者可有新月體，但很少累及50%以上的腎小球，與其他的腎炎一樣，如有大量新月體則提示預(yù)后不良。晚期病人常有間質(zhì)纖維化、小管萎縮和間質(zhì)單核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。毛細(xì)血管腔內(nèi)出現(xiàn)“透明血栓”，提示病變可能繼發(fā)于冷球蛋白血癥或者系統(tǒng)性紅斑狼瘡?！巴该餮ā辈⒉皇钦嬲?a href="/w/%E8%A1%80%E6%A0%93" title="血栓">血栓，而是免疫復(fù)合物充填毛細(xì)血管腔所致。
腎活檢光鏡下可將MPGN分為5個(gè)亞型：①分葉型：毛細(xì)血管襻呈明顯的分葉狀，主要以細(xì)胞增生為主，也可以伴有不同程度的硬化。②經(jīng)典型(雙軌型)：由于系膜插入而使基底膜彌漫性增厚，出現(xiàn)雙軌，分葉狀不典型。③混合型：系膜插入和分葉狀雖不典型，但是在基底膜的上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)內(nèi)都有免疫復(fù)合物沉積，系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增生，基底膜明顯肥厚。這種類型與狼瘡性腎炎的彌漫增生型非常相似，有人稱之為混合性膜性和增生性腎小球腎炎。④局灶型：MPGN的改變只占全部腎小球的50%以下。⑤新月體型：50%以上的腎小球出現(xiàn)新月體。
(2)電鏡：超微結(jié)構(gòu)的典型特征是系膜細(xì)胞和基質(zhì)在腎小球毛細(xì)血管基膜與內(nèi)皮細(xì)胞之間的伸展和間位，有電子致密免疫復(fù)合物沉積。系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎這一名稱正是由Ⅰ型病變中系膜和毛細(xì)血管的這種改變而來。在內(nèi)皮下沉積物的周圍和系膜細(xì)胞胞漿附近區(qū)域，可見有新的基底膜物質(zhì)形成。在系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)擴(kuò)展的區(qū)域通常有散在的致密物沉積。上皮下可有多少不一的電子致密物沉積，當(dāng)數(shù)量足夠多時(shí)與膜性腎病相似，一些腎臟病理學(xué)家稱之為“混合性膜性和增生性腎小球腎炎”，或者Burkholder提出的“Ⅲ型系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎”。有極少數(shù)病變其腎小球損害與Ⅰ型的光鏡和免疫熒光相似，但超微結(jié)構(gòu)以腎小球基底膜不規(guī)則增厚，膜內(nèi)有密度不一的大量沉積物為特征，這類病變也歸入Ⅲ型。系膜基質(zhì)和基底膜之間可有單核細(xì)胞或中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。有些腎活檢組織中有少至中量的膜外沉積物呈“駝峰”狀。上皮足突常消失。光鏡下的透明血栓表現(xiàn)為血管腔內(nèi)球性致密物，當(dāng)這些結(jié)構(gòu)或者任何其他電子致密沉積物呈現(xiàn)微管樣結(jié)構(gòu)，提示可能為冷球蛋白血癥或者免疫觸須樣腎病。
(3)免疫熒光：特征性的改變是補(bǔ)體尤其是C3和免疫球蛋白呈顆粒狀或帶狀分布，可顯示出小葉外周的輪廓，這與電鏡觀察到的內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積的部位相一致，沉積物的形態(tài)通常不如膜性腎病對(duì)稱，顆粒狀也沒有那么明顯。備解素及B因子呈相似分布。系膜的顆粒狀沉積可以明顯也可以不明顯。少數(shù)Ⅰ型可見免疫復(fù)合物沿小管基底膜和(或)腎小球外的血管沉著。沉積的免疫復(fù)合物的成分可有很大不同，可能反映了引起Ⅰ型的多種原因，大多數(shù)患者C3的沉積比任何免疫球蛋白都明顯;有一些以IgG或IgM為主;還有極少數(shù)以IgA為主，可以認(rèn)為是表現(xiàn)為系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎的IgA腎病。早期起作用的補(bǔ)體成分如C1q和C4，比C3稍少見。少數(shù)病人可見毛細(xì)血管壁有Ig(尤其是IgM和IgG)呈節(jié)段性顆粒狀分布，偶爾也可見于系膜區(qū)。毛細(xì)血管腔內(nèi)大量的免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積形成球狀結(jié)構(gòu)，這與光鏡觀察的透明血栓相一致，提示病變繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者冷球蛋白血癥。
2.Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎病理及活檢檢查
(1)光鏡：Ⅱ型的光鏡改變比Ⅰ型變化更多，不只是膜增殖的改變，這使一些腎臟病理學(xué)家認(rèn)為稱之為致密物沉積病比Ⅱ型系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎更準(zhǔn)確。1995年WH0將其分類為繼發(fā)性代謝性疾病中。在組織學(xué)上，表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，增生明顯時(shí)，可以形成明顯的分葉結(jié)構(gòu)以及毛細(xì)血管壁增厚。有些毛細(xì)血管因系膜間位，使毛細(xì)血管壁呈雙軌狀。這些典型的膜增殖性改變與Ⅰ型相似，但是部分有明顯的毛細(xì)血管壁增厚，細(xì)胞增生呈灶狀或者不伴有細(xì)胞增生，還有部分僅有細(xì)胞呈灶狀或者彌漫增生，但沒有毛細(xì)血管壁的明顯增厚。系膜改變的程度有很大的個(gè)體差異性，系膜細(xì)胞和基質(zhì)的增加可以很輕微也可以很嚴(yán)重。用Masson三色染色在系膜區(qū)?？梢娪袌A形嗜伊紅沉積物，有些可有上皮下“駝峰”狀沉積物。毛細(xì)血管腔內(nèi)中性白細(xì)胞數(shù)常增加，少數(shù)有新月體形成，間質(zhì)可有白細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。因此，Ⅱ型的光鏡改變可以與其他腎炎類似，需要結(jié)合電鏡和免疫熒光的結(jié)果才能準(zhǔn)確判斷。有個(gè)別報(bào)告此型患者不伴有系膜增生性改變，因而與Ⅰ型不同。
(2)電鏡：Ⅱ型又叫做致密物沉積病，強(qiáng)調(diào)對(duì)本病具有診斷性的特征是腎小球基底膜上不連續(xù)的電子致密帶形成，并伴有系膜球狀或不規(guī)則狀致密物沉積，有時(shí)內(nèi)皮下和上皮下也有沉積，一些改變與鏈球菌感染后腎小球腎炎的“駝峰”樣相似?；啄っ黠@增寬和有極度電子致密結(jié)構(gòu)，這有很大的診斷意義。但在每一個(gè)腎小球中，有些毛細(xì)血管壁可沒有上述病損。致密結(jié)構(gòu)可呈梭狀、球狀或香腸狀，與正常結(jié)構(gòu)之間的分界很清晰。系膜細(xì)胞和基質(zhì)常向外周伸展和間位，但不及Ⅰ型明顯。上皮細(xì)胞足突常完全消失。許多病人系膜區(qū)常有圓形的電子致密沉積物。如腎小管基底膜有電子致密沉積物，則高度提示為Ⅱ型病損。
(3)免疫熒光：大量C3在腎小球毛細(xì)血管壁基底膜呈線狀或帶狀沉積，C3呈不連續(xù)的線狀類型，可以顯示出毛細(xì)血管壁、腎小球囊和腎小管的輪廓。系膜的沉積物呈分散的針狀或環(huán)狀，環(huán)狀是由于僅沉積物的外側(cè)被染色的結(jié)果。另外，許多毛細(xì)血管壁可有顆粒狀C3沉積物，線狀毛細(xì)血管壁熒光呈雙軌狀，是由于C3沉積于基底膜的兩側(cè)。其他補(bǔ)體成分僅見于不到50%的活檢病例。免疫球蛋白沉積很少。
3.其他類型系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎目前尚不能確定它們是Ⅰ型病損的變異類型，還是獨(dú)立的病變。這些類型幾乎都以電鏡觀察為基礎(chǔ)加以識(shí)別。Burkholder提出了Ⅲ型病損，它的特征是除了與Ⅰ型的共同病理改變之外，尚有較突出的上皮下免疫復(fù)合物沉著，并有細(xì)血管壁伴有孤立的膜外沉積物，被基膜物質(zhì)突起所隔離(類似膜性腎小球腎炎基底膜的釘狀突起)，有些學(xué)者認(rèn)為此類型是膜性和增生性腎小球腎炎的混合型。此外，近年來還有一些學(xué)者報(bào)道了各種各樣的一些變異類型，如Ⅳ型，以基底膜分裂呈層狀為特點(diǎn)，伴有上皮下和內(nèi)皮下沉積物。其余在此不予贅述。
膜增生性腎小球腎炎的鑒別診斷
診斷MPGN需要排除所有繼發(fā)性因素，如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病、其他感染或結(jié)締組織病。MPGN的診斷主要通過組織病理學(xué)的檢查，隨著丙型肝炎相關(guān)性MPGN、HIV相關(guān)MPGNC的日趨流行，對(duì)表面上看似原發(fā)性MPGN的患者必須做相應(yīng)的血清學(xué)檢查。常見需要鑒別的疾病有：
1.糖尿病腎病 MPGN的結(jié)節(jié)狀損害出現(xiàn)在大多數(shù)腎小球中，而糖尿病腎病發(fā)生結(jié)節(jié)狀損害的小球相對(duì)較少，另外從免疫病理學(xué)上可以進(jìn)行鑒別。
3.輕鏈腎炎 光鏡下與MPGN難以鑒別，免疫病理學(xué)可以明確區(qū)分。
4.狼瘡性腎炎 慢性低補(bǔ)體血癥應(yīng)與狼瘡性腎炎進(jìn)行鑒別。狼瘡性腎炎可以出現(xiàn)多種類型的病理學(xué)改變，如可出現(xiàn)類似于Ⅰ、Ⅲ型MPGN樣的改變，但狼瘡性腎炎在腎小球內(nèi)可有IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q的沉積，即“滿堂亮”表現(xiàn)，而MPGN同時(shí)出現(xiàn)多種免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積的情形罕見。
5.過敏性紫癜腎炎 可出現(xiàn)類似于MPGN樣的病理變化，鑒別的要點(diǎn)為紫癜性腎炎腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管襻上有大量的IgA沉積，還可表現(xiàn)出皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛和腹痛等。
6.感染后腎炎 感染后腎炎與MPGN的Ⅰ型有時(shí)難以鑒別，但一般感染后腎炎的病程比較短。偶爾感染后腎炎也可發(fā)展為MPGN。
膜增生性腎小球腎炎的并發(fā)癥
1.感染 本病表現(xiàn)為腎病綜合征時(shí)，大量蛋白質(zhì)丟失、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能紊亂及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療均可使機(jī)體抵抗力下降，誘發(fā)感染性疾病發(fā)生，且臨床征象常不明顯，雖有多種抗生素供選擇，若治療不及時(shí)或不徹底，仍易引起腎病綜合征復(fù)發(fā)和病情加重，甚至導(dǎo)致病人死亡。
2.血栓、栓塞并發(fā)癥 由于血液濃縮(有效血容量減少)及高脂血癥造成血液黏稠度增加;蛋白質(zhì)大量丟失及肝臟代償性合成蛋白增加，會(huì)引起機(jī)體凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡。另外，腎病綜合征時(shí)血小板功能亢進(jìn)，加之應(yīng)用利尿藥和糖皮質(zhì)激素等，均可加重高凝狀態(tài)，容易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥。其中腎靜脈血栓最常見，3/4病例因形成緩慢，故臨床癥狀不顯。此外，肺血管血栓、栓塞，下肢靜脈、下腔靜脈、冠狀血管血栓和腦血管血栓也不少見。血栓、栓塞并發(fā)癥是直接影響腎病綜合征治療效果和預(yù)后的重要原因。
3.腎功能衰竭 腎病綜合征病人可因有效血容量不足而導(dǎo)致腎血流量下降，誘發(fā)腎前性氮質(zhì)血癥。少數(shù)病例可出現(xiàn)急性腎衰竭。由于腎小管腔內(nèi)高壓，間接引起腎小球?yàn)V過率驟然減少，導(dǎo)致急性腎實(shí)質(zhì)性腎衰竭。常見于50歲以上病人，發(fā)生多無明顯誘因，表現(xiàn)為少尿或無尿，擴(kuò)容利尿無效。腎活檢病理檢查顯示腎小球病變輕微，腎間質(zhì)彌漫重度水腫，腎小管可為正?；蛴猩贁?shù)細(xì)胞變性、壞死，腎小管腔內(nèi)有大量蛋白管型。
4.蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂 長(zhǎng)期蛋白質(zhì)丟失可導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、小兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩;免疫球蛋白減少造成機(jī)體免疫力低下，易致感染;金屬結(jié)合蛋白丟失可使微量元素(鐵、銅、鋅等)缺乏;內(nèi)分泌素結(jié)合蛋白不足可誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂;結(jié)合蛋白減少，可能使血漿游離藥物濃度增加、排泄加速，影響藥物療效。血脂代謝紊亂使血液黏稠度增加，促使發(fā)生血栓、栓塞以及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，并促進(jìn)腎小球硬化加速腎臟病變的慢性進(jìn)展。
膜增生性腎小球腎炎的西醫(yī)治療
(一)治療
本病所致腎病綜合征的治療常常比較困難。小劑量、隔天潑尼松治療可能有利于改善腎功能。West等使用隔天口服激素長(zhǎng)期治療，在治療前后比較腎活檢，結(jié)果證明此法有利于腎臟的存活。目前大部分腎病學(xué)家僅做對(duì)癥治療。
Ⅰ型的治療，除糖皮質(zhì)激素外，還可用其他藥物如免疫抑制藥和抗凝劑。
對(duì)于各年齡段MPGN患者，如腎功能正常且僅表現(xiàn)為無癥狀輕度蛋白尿時(shí)，無須接受激素、免疫抑制藥治療。僅需每3～4個(gè)月隨訪1次，密切觀察腎功能、蛋白尿和血壓控制情況。成人和兒童原發(fā)性MPGN患者，在尿蛋白>3g/d，腎功能損害及活檢發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)病變時(shí)，方可給予激素、免疫抑制藥治療。
對(duì)于有蛋白尿(>3g/d)或腎功能損害的兒童原發(fā)性MPGN患者，大劑量糖皮質(zhì)激素隔天40mg/m2，治療6～12個(gè)月后可能有效。如果無效則停止服用糖皮質(zhì)激素，建議密切隨訪，著重保守治療(即控制血壓、應(yīng)用降低尿蛋白藥物和糾正代謝紊亂)。
對(duì)于有蛋白尿(>3g/d)或腎功能損害的成人原發(fā)性MPGN患者，應(yīng)給予阿司匹林(325mg/d)、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)治療(75～100mg，2次/d)，或二者聯(lián)合應(yīng)用12個(gè)月，該治療方案如果無效則停用。重視能夠延緩腎功能衰退的因素和密切隨訪應(yīng)是治療計(jì)劃的一部分。
幾項(xiàng)治療研究報(bào)道了隔天或每天口服糖皮質(zhì)激素、靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素、及兩者聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果：其中1項(xiàng)較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯孔C實(shí)：對(duì)兒童MPGN，激素治療在減緩腎小球?yàn)V過率(GFR)下降和穩(wěn)定腎功能方面有效。80例患兒大部分為Ⅰ型MPGN，應(yīng)用潑尼松(強(qiáng)的松)40mg/m2隔天口服，平均治療時(shí)間為13個(gè)月，61%的治療組患兒在研究階段腎功能穩(wěn)定，而安慰劑組僅為12%。證明了兒童MPGN患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。研究顯示兒童的MPGN早期應(yīng)用大劑量潑尼松(強(qiáng)的松)可有效縮短病程。但尚有爭(zhēng)議，仍須用嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。
Danadio等分別研究雙嘧達(dá)莫(潘生丁)、阿司匹林和華法林在MPGN治療中對(duì)腎臟轉(zhuǎn)歸(包括尿蛋白排泄率)和血小板半衰期(出血傾向)的影響。結(jié)果是尿蛋白排泄率降低，但GFR無明顯變化。Cattran等研究59例MPGN患者服用環(huán)磷酰胺、華法林和雙嘧達(dá)莫(潘生丁)的療效，治療時(shí)間18個(gè)月。作者詳細(xì)說明了該項(xiàng)研究?jī)H對(duì)Ⅰ型MPGN患者有較清晰的治療，而對(duì)Ⅱ型疾病沒有足夠有力的證據(jù)得出結(jié)論。
目前對(duì)Ⅱ型還沒有很有效的治療方法。由于對(duì)治療本病的合理方案還有爭(zhēng)論，在選擇治療方案時(shí)應(yīng)慎重地權(quán)衡療效與治療不良反應(yīng)。葉任高等推薦使用下述方案：雙嘧達(dá)莫(潘生丁)50～300mg/d，分3次服用。如有腎病綜合征表現(xiàn)者，可用對(duì)癥的方法，并試用標(biāo)準(zhǔn)療程的激素，待減量至維持量(隔天晨頓服潑尼松0.4mg/kg)時(shí)，再維持應(yīng)用較長(zhǎng)時(shí)期，如有高血壓，建議使用新階梯法降壓治療。在實(shí)施治療方案中應(yīng)密切觀察毒副作用，以揚(yáng)長(zhǎng)避短，達(dá)到治療效果。
其他治療包括降脂、ACEI、ARB、低分子 肝素等，近年有學(xué)者報(bào)道用霉酚酸脂(MMF)治療本病，顯示初步效果，但病例數(shù)尚少，且缺乏對(duì)照和長(zhǎng)期觀察研究。
另外，細(xì)胞毒藥物應(yīng)用、血漿置換方法、中藥治療在一些研究治療中獲得一些療效。
臨床醫(yī)生在決定什么類型的患者何時(shí)進(jìn)行治療時(shí)，必須考慮疾病的預(yù)期病程和結(jié)局，以及治療的利弊，腎功能不全的進(jìn)行性發(fā)展和藥物治療引起的依從性差等因素。<br ==預(yù)后==
大量研究證實(shí)原發(fā)性MPGN 10年腎存活率達(dá)60%～65%，而且各型MPGN病程及預(yù)后類似。腎病綜合征(大量蛋白尿)和出現(xiàn)腎間質(zhì)病變是預(yù)后不良的主要征兆。臨床發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓、GFR下降的腎病綜合征預(yù)后差。發(fā)病年齡小和小兒患者預(yù)后良好;成年人發(fā)病者病變進(jìn)行性加重，預(yù)后不良。腎小球系膜細(xì)胞增生、基底膜增厚與預(yù)后無明顯關(guān)系，而局灶性新月體形成的多少與預(yù)后明顯相關(guān)，間質(zhì)改變的輕重程度與預(yù)后明顯相關(guān)，新月體形成及嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變預(yù)后差。約50%表現(xiàn)為腎病綜合征的病人10年內(nèi)發(fā)展為ESRF，50%病人腎病綜合征持續(xù)數(shù)年后消失，腎功能正常。腎移植后，本病可再發(fā)，但小于10%病人導(dǎo)致移植腎喪失。接受糖皮質(zhì)激素藥物、免疫抑制藥及抗凝藥物等聯(lián)合治療者，腎功能可保持穩(wěn)定或得到較好改善。
總之，本病進(jìn)入終末期腎病的個(gè)體差異比較大，Ⅰ型患者通常1/3可以自發(fā)緩解，1/3呈進(jìn)行性發(fā)展，還有1/3疾病遷延進(jìn)展緩慢，但一直不能完全緩解。
文獻(xiàn)資料中提示原發(fā)性Ⅰ型病變的預(yù)后不良因素有：高血壓，腎功能損害，腎病綜合征范圍的蛋白尿形成，腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞性新月體，合并動(dòng)脈病變，有腎小管及間質(zhì)的損害。英國(guó)的Cameron發(fā)現(xiàn)Ⅰ型有腎病綜合征范圍的蛋白尿者10年的生存率為40%，而非腎綜范圍蛋白尿患者的10年生存率為85%;但另有研究認(rèn)為二者預(yù)后沒有差別，血尿甚至肉眼血尿?qū)︻A(yù)后都無影響，年齡和性別也都不影響本病預(yù)后。
Ⅱ型較Ⅰ型的預(yù)后差，這可能是由于Ⅱ型為致密物沉積疾病，腎活檢常會(huì)發(fā)現(xiàn)新月體和小管間質(zhì)病變。Ⅱ型很少發(fā)生臨床緩解，兒童患者的臨床緩解率不足5%?；颊咄ǔＴ诓〕痰牡?～12年進(jìn)入腎功能衰竭。Ⅱ型患者在做腎移植以后常常會(huì)復(fù)發(fā)，尤其是腎移植前活檢就發(fā)現(xiàn)有新月體改變的患者。Ⅰ型在腎移植后也可能出現(xiàn)再發(fā)，但是沒有Ⅱ型頻繁。
膜增生性腎小球腎炎的護(hù)理
本病3型病程轉(zhuǎn)歸基本相同。對(duì)于已患和出現(xiàn)并發(fā)癥的病人，應(yīng)對(duì)原發(fā)病及并發(fā)癥進(jìn)行積極有效的預(yù)防和治療。一旦發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)及時(shí)選用對(duì)致病菌敏感、強(qiáng)效且無腎毒性的抗生素治療，有明確感染灶者應(yīng)盡快去除，以防腎功能不全的進(jìn)行性發(fā)展。
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