小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡
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系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus，簡(jiǎn)稱(chēng)SLE)是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性結(jié)締組織病,臨床表現(xiàn)多種多樣,兒童 SLE在很多方面與成人 SLE相似,如臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)等,但亦有許多獨(dú)特的方面。其臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，臨床除發(fā)熱，皮疹等共同表現(xiàn)外，因受累臟器不同而表現(xiàn)不同，常常先后或同時(shí)累及泌尿、神經(jīng)、心血管、血液等多個(gè)系統(tǒng)，常表現(xiàn)為中至重度多臟器損害。
目錄 |
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因
(一)發(fā)病原因
確切的病因與發(fā)病機(jī)制尚不清楚。發(fā)病似與多種因素有關(guān)，包括遺傳因素、免疫、性激素和環(huán)境因素(包括感染、紫外線(xiàn)輻射、藥物)等。其是在遺傳易感素質(zhì)的基礎(chǔ)上，外界環(huán)境作用激發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂及免疫調(diào)節(jié)障礙而引起的自身免疫性疾病。
遺傳因素方面，已有資料表明，SLE發(fā)病與HLAⅡ類(lèi)基因DR、DQ位點(diǎn)的多態(tài)性相關(guān)。有紅斑狼瘡素質(zhì)的人，特別是女性，受到外界的誘因，如紫外線(xiàn)、藥物、感染等刺激，引起體內(nèi)一系列免疫紊亂，導(dǎo)致發(fā)病?；純?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%85%8D%E7%96%AB" title="細(xì)胞免疫">細(xì)胞免疫功能低下，T-B淋巴細(xì)胞之間，T淋巴細(xì)胞亞群之間平衡失調(diào)，T細(xì)胞絕對(duì)值減少及T抑制細(xì)胞減少，致使B細(xì)胞功能亢進(jìn)，自發(fā)產(chǎn)生大量自身抗體。由于抗淋巴細(xì)胞抗體的產(chǎn)生，引起淋巴細(xì)胞減少，抗淋巴細(xì)胞抗體與神經(jīng)元組織交叉反應(yīng)，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。大量自身抗體與抗原相結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物沉積在皮膚血管壁、表皮和真皮連接處、腎小球血管壁及其他受累組織，造成多臟器損害。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.遺傳 本病與人類(lèi)白細(xì)胞抗原有一定關(guān)聯(lián)，中國(guó)人與HLA-DR2較為密切?；純河H屬可有同病患者，單卵雙胎發(fā)病率為24%，雙卵為2%。近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)，HLA-Ⅱ類(lèi)等位基因與SLE患者存在的某些自身抗體相關(guān)。dSdNA抗體高的患者96%具有HLA-DQBI*0201(與DR3和DR7連鎖)或DQBI*0602(與DR2和DRw6連鎖)或DQB1*0302(與DR4單倍型連鎖)。抗磷脂抗體與抗Sm抗體也發(fā)現(xiàn)與某些型等位基因密切相關(guān)。一些補(bǔ)體成分，如C2、C4、C1遺傳性基因缺陷也易致本病。
2.免疫 外周血淋巴細(xì)胞減少，抑制性T細(xì)胞(CD8+)不能調(diào)低B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白(Ig)，T細(xì)胞產(chǎn)生IL-6增多，刺激B細(xì)胞增生，而IL-2卻降低。B細(xì)胞功能活躍，血Ig呈多克隆增多，體內(nèi)存在多種自身抗體，如抗核抗體(ANA)、抗DNA抗體、冷反應(yīng)IgM抗淋巴細(xì)胞抗體、IgG抗神經(jīng)抗體、抗磷脂抗體、抗心脂抗體和類(lèi)風(fēng)濕因子等。自身抗體可導(dǎo)致急性溶血性貧血、低白細(xì)胞血癥、血管炎和凝血障礙(血小板減少等)。而與此相應(yīng)產(chǎn)生的大量免疫復(fù)合物又可引起腎炎、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本病體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，血補(bǔ)體降低，腎組織常存在補(bǔ)體成分，尤其Clq，提示活化的是經(jīng)典途徑。
3.激素 本病好發(fā)于女性，女性發(fā)病是男性的5～9倍，妊娠和口服避孕藥可加重病情，提示本病存在雌激素介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)紊亂。在兒童血中睪酮水平常降低。SLE兒童血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和催乳素均較正常為高。
4.環(huán)境
(1)感染：在患者內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)類(lèi)似病毒的包涵體，在腎小球洗出液中可檢到抗病毒抗體，均示本病與病毒感染有關(guān)。臨床上也觀(guān)察到感染可誘發(fā)本病，感染單純皰疹病毒可使患者血清Sm抗體升高。但感染在SLE發(fā)病中的作用尚不明確。在患者血中可檢測(cè)到各種病毒抗體，尤其像抗風(fēng)疹病毒、EB病毒和副黏液病毒抗體升高，可能提示多克隆B-細(xì)胞活化，而非特異性免疫反應(yīng)。有報(bào)道NZB/NZWF小鼠組織中可分離出C型RNA病毒，其與抗體結(jié)合沉積于腎小球基底膜，促發(fā)腎炎。
(2)紫外線(xiàn)：紫外線(xiàn)照射可誘發(fā)或加重病情。紫外線(xiàn)照射損傷皮膚細(xì)胞，使ANA進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞核蛋白結(jié)合，裂解皮膚組織細(xì)胞nDNA，破壞細(xì)胞，并釋放多種酶及炎性介質(zhì)，產(chǎn)生紅斑。又可誘使角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-3、IL-6及腫瘤壞死因子，還可減弱巨噬細(xì)胞清除抗原和抑制T細(xì)胞活化等。
(3)藥物：某些藥物過(guò)敏和強(qiáng)烈心理情緒及應(yīng)激狀態(tài)均可加重病情。藥物可為半抗原，誘發(fā)異常的免疫應(yīng)答，如青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、保泰松、磺胺、普萘洛爾、避孕藥及疫苗，即使停用這類(lèi)藥物，亦不能阻止病情的發(fā)展。另外，一些藥物如肼屈嗪類(lèi)、抗癲癇藥、異煙肼、普魯卡因可誘導(dǎo)狼瘡樣癥狀和血清ANA(+)，停藥后能自動(dòng)消失。
關(guān)于SLE的發(fā)病機(jī)理研究頗多，大部分研究結(jié)果均證實(shí)該病屬體內(nèi)免疫功能障礙的自身免疫性疾病。
1.SLE患者可查到多種自身抗體 如抗核抗體，抗單鏈、雙鏈DNa 抗體，抗組蛋白抗體，抗RNP抗體，抗Sm抗體等。以上均屬抗細(xì)胞核物質(zhì)(抗原)的抗體。其他尚有抗細(xì)胞漿抗原抗體，如抗核糖體抗體，抗血細(xì)胞表面抗原的抗體，如抗淋巴細(xì)胞毒抗體，抗紅細(xì)胞抗體，抗血小板抗體等。
2.SLE主要是一種免疫復(fù)合物病 這是引起組織損傷的主要機(jī)理。在70%患者有或無(wú)皮疹的皮膚中能查到免疫復(fù)合物沉積。多臟器的損傷也多是免疫復(fù)合物沉積于血管壁后引起。在胸水、心包積液、滑液、腦脊液和血液中均能查到免疫復(fù)合物。免疫復(fù)合物最主要是由DNA和抗DNA抗體形成。
3.免疫調(diào)節(jié)障礙在SLE中表現(xiàn)突出 大量自身抗體產(chǎn)生和丙種球蛋白升高，說(shuō)明B細(xì)胞高度增殖活躍。T淋巴細(xì)胞絕對(duì)量雖減少，但T輔助細(xì)胞百分比常減少，而T抑制細(xì)胞百分比增加，使T4+/T8+比例失調(diào)。近年研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素Ⅰ、白細(xì)胞介素Ⅱ在SLE中皆減少，α-干擾素增多而r干擾素減少或增多。SLE是一種異質(zhì)性疾病，不同患者的免疫異常可能不盡相同。
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀
1.一般癥狀 起病可急可緩，多數(shù)早期表現(xiàn)為非特異的全身癥狀。如發(fā)熱，熱型不規(guī)則，以低熱較為常見(jiàn);全身不適，乏力，納差、體重下降、脫發(fā)等。病情常緩重交替出現(xiàn)。感染、日曬、藥物、精神創(chuàng)傷、手術(shù)等均可誘發(fā)或加重。
2.皮膚和粘膜 最為常見(jiàn)為皮疹，其中40%患者面部有典型對(duì)稱(chēng)性頰部蝶形紅斑(butterfly rash)，跨過(guò)鼻梁，邊緣清晰，略高出皮面，日曬加重;急性期有水腫、色鮮紅，略有毛細(xì)血管擴(kuò)張及磷片狀脫屑，嚴(yán)重者出現(xiàn)水皰、潰瘍、皮膚萎縮和色素沉著;上胸及肘部等暴露部位可有紅斑樣斑丘疹;掌跖紅斑、指(趾)端掌側(cè)紅斑、甲周紅斑、指甲下遠(yuǎn)端紅斑等均為血管炎所致。也可有皮膚出血和潰瘍。12%患者出現(xiàn)口腔粘膜出現(xiàn)水泡、潰瘍，故特別要注意鼻腔和口腔黏膜有無(wú)潰瘍。同時(shí)，15-20%患者將出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。
3.關(guān)節(jié)、肌肉癥狀 肌肉酸痛、無(wú)力是常見(jiàn)癥狀。約90%以上患者就診的首發(fā)癥狀出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，其多成對(duì)稱(chēng)性，最易受累的是手近端指間關(guān)節(jié)，同時(shí)膝、足、髁、腕關(guān)節(jié)均可累及。除此，約半數(shù)患者有晨僵，X線(xiàn)檢查常無(wú)明顯改變。再者，僅少數(shù)患者有關(guān)節(jié)畸形。
4.心臟 可累及心內(nèi)膜、心肌和心包，可表現(xiàn)為心力衰竭、心臟病變等。約10-50%患者出現(xiàn)心臟病變。心臟病變包括心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜及瓣膜病變等，依個(gè)體病變不同，表現(xiàn)有胸悶、胸痛、心悸、心臟擴(kuò)大、充血性心力衰竭、心律失常、心臟雜音等，少數(shù)患者死亡冠狀動(dòng)脈梗塞。其可能由疾病本身引發(fā)，卻也可能由于長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素治療引起。
5.腎臟 跟關(guān)節(jié)腫痛一樣，腎臟受累亦可謂首發(fā)癥狀。一般從局灶性腎小球腎炎到彌漫性增生性腎小球腎炎，重癥可死于尿毒癥。約50%患者有腎臟疾病臨床表現(xiàn)，如蛋白尿、血尿、管型尿、白細(xì)胞尿、低比重尿、浮腫、血壓增高、血尿素氮和肌酐增高等，電鏡和免疫熒光檢查幾乎100%有腎臟病理學(xué)異常。
6.多發(fā)性漿膜炎 可累及胸膜、心包、腹膜，可單獨(dú)或同時(shí)受累，一般不留后遺癥。
7.神經(jīng)系統(tǒng) 損害約占20%，其出現(xiàn)一般警示病情危重。大腦損害可能會(huì)出現(xiàn)頭痛，精神障礙(如興奮、行為異常、抑郁、幻覺(jué)、強(qiáng)迫觀(guān)念、精神錯(cuò)亂等等癲癇樣發(fā)作)，有的甚至最終性格改變、偏癱及失語(yǔ)等。
8.肝 其損害主要表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能異常以及血清中可存在多種自身抗體等。
9.肺 肺和胸膜受累約占50%，其中約10%患狼瘡性肺炎，胸膜炎和胸腔積液較常見(jiàn)，肺實(shí)質(zhì)損害多數(shù)為間質(zhì)性肺炎和肺間質(zhì)纖維化，引起肺不張和肺功能障礙。特征表現(xiàn)為肺部有斑狀浸潤(rùn)，可由一側(cè)轉(zhuǎn)到另一側(cè)，激素治療能使影消除。在狼瘡性肺損害基礎(chǔ)上，常繼發(fā)細(xì)菌感染。
10.胃腸道 一部分病人可表現(xiàn)為胃腸道癥狀，如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性腸梗阻等，這是由于胃腸道的血管炎所致。
11.血液系統(tǒng) 幾乎全部患者在某一階段發(fā)生一項(xiàng)或幾項(xiàng)血液系統(tǒng)異常，依次有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、血中抗凝物質(zhì)引起出血現(xiàn)象等。
12.狼瘡危象 狼瘡危象(lupus crisis)是由廣泛急性血管炎所致急劇發(fā)生的全身性疾病，常常危及生命。兒童較成人尤易發(fā)生危象，表現(xiàn)為：
(2)暴發(fā)或急性發(fā)作出現(xiàn)以下表現(xiàn)之一者：全身極度衰竭伴有劇烈頭痛;劇烈腹痛，常類(lèi)似急腹癥;指尖的指甲下或指甲周?chē)霈F(xiàn)出血斑;嚴(yán)重口腔潰瘍。
(5)嚴(yán)重神經(jīng)精神狼瘡的表現(xiàn)。
13.其他 部分患者在病變活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)脾、淋巴結(jié)、腮腺腫大，可有咳嗽、胸痛、呼吸困難等癥狀;眼部受累較普遍，如結(jié)合膜炎和視網(wǎng)膜病變，少數(shù)視力障礙;病人可有月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)。
兒童SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人相同，常選用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1982年修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，其11項(xiàng)診斷條件包括：
1.臉頰部蝶形紅斑。
2.盤(pán)狀紅斑。
3.光敏感。
5.非侵蝕性關(guān)節(jié)炎。
7.腦病(癲癇發(fā)作或精神癥狀)。
8.胸膜炎或心包炎。
9.血細(xì)胞減少(貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少)。
10.ANA陽(yáng)性(抗dsDNA抗體，抗Sm抗體)或狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性，或持續(xù)梅毒血清反應(yīng)假陽(yáng)性。
11.熒光抗核抗體陽(yáng)性。
符合上述條件4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者即可確診SLE。
兒童占所有SLE患者的15%～20%,兒童SLE患SLE在臨床癥狀、免疫學(xué)等方面與成人SLE有很多相似之處,并且兒童SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，具體臨床發(fā)病形式表現(xiàn)為：
(1)發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕 40～74%
(2)關(guān)節(jié)炎 /關(guān)節(jié)疼痛 20～74%
(3)內(nèi)臟大 15～74%
(4)腎臟損傷 20～82%
(5)蝶形紅斑 44～52%
(6)淋巴結(jié)大 15～30%
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的檢查化驗(yàn)
1.一般檢查
(1)血象 病人常有貧血，白細(xì)胞和血小板減少，或表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，血沉異常增快。在SLE活動(dòng)時(shí)，存在能破壞紅細(xì)胞的自身抗體，造成紅細(xì)胞和血紅蛋白量下降。這時(shí)網(wǎng)織紅細(xì)胞可以升高>5%，臨床上病人可出現(xiàn)輕度黃疸。具體為：白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，常<4×109/L，淋巴細(xì)胞減少，常<1.5×109/L，不同程度貧血，Coombs實(shí)驗(yàn)可陽(yáng)性，血小板一般正常，亦可減少。
(2)尿常規(guī) 腎損害者有程度不等的尿檢查異常，如蛋白尿、血尿。血漿蛋白測(cè)定可見(jiàn)球蛋白增高，特別在有腎變性腎炎時(shí)，白/球蛋白比例倒置，血膽固醇增高，嚴(yán)重腎損害者血中尿素氮和肌酐升高。作24小時(shí)尿蛋白的定量檢查，若超過(guò)0.5克/日以上，則說(shuō)明存在蛋白尿，反映了SLE累及腎臟。若尿液中反復(fù)出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞，在排除尿路感染，尿路結(jié)石以后，也應(yīng)該考慮存在狼瘡性腎炎的可能。
血中存在多種自身抗體是其特點(diǎn)，一般為周邊型和斑點(diǎn)型，有抗dsDNA抗體、抗DNP抗體、抗Sm抗體、抗Ro(SSA)抗體、抗La(SSB)抗體等?？购丝贵w(ANA)在病情活動(dòng)時(shí)幾乎100%陽(yáng)性。陰性時(shí)更換檢查方法可能出現(xiàn)陽(yáng)性，抗核抗體陰性時(shí)不能完全排除本病，需結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室檢查資料綜合分析?？闺p鏈DNA(ds-DNA)抗體對(duì)診斷的特異性較高，但陽(yáng)性率較低，為40-75%，與疾病活動(dòng)和腎臟損害密切相關(guān)，抗體效價(jià)隨病情緩解而下降，抗Sm抗體約在30%SLE中呈陽(yáng)性反,因其特異性高，又稱(chēng)為本病的特異性抗體。對(duì)于不典型、輕型或早期病例，按SLE標(biāo)準(zhǔn)不足確診者，若抗Sm抗體陽(yáng)性，結(jié)合其他表現(xiàn)可確診。
2.免疫病理學(xué)檢查
即胃刺穿或組織檢查，其組織切片免疫熒光研究提示，免疫球蛋白主要是IgG、IgM伴補(bǔ)體沉積于SLE腎炎的腎中。沉積有三種類(lèi)型即系膜、內(nèi)皮下、上皮下。沉積沿腎小球基膜呈顆粒狀。系膜型沉積在毛細(xì)血管袢之間呈不規(guī)則狀、均勻鏈狀或顆粒狀。20-50%狼瘡腎炎者在腎小管基膜和間質(zhì)中有免疫復(fù)合體(IC)，并伴顯著間質(zhì)纖維化和單核細(xì)胞浸潤(rùn)腎小管損傷。臨床表現(xiàn)和尿液異常及腎活檢異常之間不完全一致。皮膚狼瘡帶試驗(yàn)即應(yīng)用免疫熒光法在患者皮膚的真皮和表皮結(jié)合部位，見(jiàn)到免疫球蛋白和IgG、IgM和補(bǔ)體沉積，呈粒狀、球狀或線(xiàn)狀排列成黃綠色熒光帶。正常皮膚暴露部，陽(yáng)性率為50-70%，皮膚病損部可達(dá)90%以上，在非暴光部位出現(xiàn)陽(yáng)性狼瘡帶試驗(yàn)者多系病情嚴(yán)重，或伴有腎炎、低補(bǔ)體血癥及高DNA抗體水平者。
3.補(bǔ)體和蛋白質(zhì)測(cè)定
(1)補(bǔ)體C3和CH50(總補(bǔ)體)測(cè)定，在SLE活動(dòng)，狼瘡性腎炎，溶血性貧血等急性癥狀出現(xiàn)時(shí)，C3和CH50的含量往往降低。這是由于大量補(bǔ)體成分參與了自身免疫反應(yīng)，而機(jī)體一時(shí)還來(lái)不及制造補(bǔ)充，其中C3的靈敏性高于CH50。補(bǔ)體對(duì)疾病的診斷和病情活動(dòng)的判斷都有很大幫助，SLE患者經(jīng)過(guò)治療后血清中原來(lái)含量降低的補(bǔ)體逐步恢復(fù)正常，這說(shuō)明該治療是有效的。反之，如補(bǔ)體含量持續(xù)下降，則說(shuō)明病情活動(dòng)加重，需密切觀(guān)察。
(2)免疫球蛋白測(cè)定：主要測(cè)定血清中免疫球蛋白IgG、IgA和IgM。由于SLE免疫功能異?？哼M(jìn)產(chǎn)生大量自身抗體，使血清中免疫球蛋白增高，特別是IgG增高較為多見(jiàn)。C3降低;IgG顯著升高，IgA、IgM亦升高，γ球蛋白升高，呈高γ球蛋白血癥;循環(huán)免疫復(fù)合物測(cè)定陽(yáng)性。
4.其他檢查
(1)狼瘡帶試驗(yàn) 活檢取小塊皮膚，用直接免疫熒光法觀(guān)察，可發(fā)現(xiàn)表皮與真皮交界線(xiàn)上有顆?；蚓€(xiàn)狀熒光帶，為IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體沉積所致。
(2)經(jīng)顱多普勒超聲(TCD) 近年報(bào)道，可應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)診斷兒童狼瘡性腦病，認(rèn)為T(mén)CD有效、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、價(jià)優(yōu)，有助于長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察SLE病情。TCD為狼瘡腦病腦血管早期功能性變化的檢測(cè)提供了一項(xiàng)較敏感和特異的方法。
(3)約20-50%SLE患者類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性;15%患者梅毒血清反應(yīng)呈假陽(yáng)性,病情活動(dòng)期C反應(yīng)蛋白增加;31%患者血清中可測(cè)出冷球蛋白，冷球蛋白多是混合性，代表血中的免疫復(fù)合物，含IgG和補(bǔ)體C1、C3及IgM和/或IgA。
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的鑒別診斷
1.類(lèi)風(fēng)濕性疾病 如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性的關(guān)節(jié)腫痛，可有進(jìn)行性畸形，少有腎損害，RF因子高滴度陽(yáng)性，但抗ds-DNA抗體及抗Sm抗體多陰性。
2.多發(fā)性肌炎和皮肌炎 肌痛及肌無(wú)力明顯，肌酶譜明顯升高，腎損害少，抗ds-DNA抗體及抗Sm抗體多陰性。
3.結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 皮膚改變為皮下結(jié)節(jié)，血白細(xì)胞增多，ANA陰性。
4.混合性結(jié)締組織病 一般有手指臘腸樣腫脹，雷諾現(xiàn)象更為嚴(yán)重，肌炎癥狀重，抗RNP抗體高滴度陽(yáng)性，抗Sm抗體陰性。
其他需要鑒別的疾病還包括：血管炎、細(xì)菌或病毒感染、各種類(lèi)型的腎臟病、慢性活動(dòng)性肝炎、血液病如血小板減少性紫癜、溶血性貧血等。
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的并發(fā)癥
①并發(fā)關(guān)節(jié)腫脹和畸形，并發(fā)心力衰竭，尿毒癥，癲癇，偏癱及失語(yǔ)等;②有咳嗽，胸痛，呼吸困難，并發(fā)狼瘡危象時(shí)，常常危及生命;③可發(fā)生嚴(yán)重口腔潰瘍，伴腎性高血壓，狼瘡肺炎或肺出血等;④易發(fā)生藥物過(guò)敏，且表現(xiàn)較重，一旦過(guò)敏則不容易逆轉(zhuǎn)或病情惡化，有時(shí)疾病處于相對(duì)穩(wěn)定期，接受致敏的藥物即可引起病情急性發(fā)作如持續(xù)性高熱等，容易引起過(guò)敏的藥物常見(jiàn)者有：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、磺胺類(lèi)、雌激素、普魯卡因胺、苯妥英鈉等，故狼瘡病人禁用以上藥物;⑤感染是常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是最常見(jiàn)的死因及病情惡化的主要因素。易感染的原因與長(zhǎng)期接受免疫抑制劑、尿毒癥及疾病本身免疫功能低下有關(guān)。
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的預(yù)防和治療方法
本病病因和發(fā)病機(jī)制尚不明了，紫外線(xiàn)，藥物、感染等刺激可使有紅斑狼瘡素質(zhì)的人發(fā)病，應(yīng)注意預(yù)防。
小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的西醫(yī)治療
(一)治療
SLE是一種累及多系統(tǒng)的免疫性疾病，在全身各個(gè)系統(tǒng)形成一種非感染性炎性反應(yīng)，其治療多年來(lái)一直停留在皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和免疫抑制劑方面，沒(méi)有很大的突破，但近幾年來(lái)，隨著對(duì) SLE發(fā)病機(jī)制的不斷探討研究，其治療也有了明顯的進(jìn)展，目前，通過(guò)更好的理解SLE發(fā)病機(jī)制，提出了靶向治療方案
1.一般治療 臥床休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，低鹽飲食，避免日光曝曬及預(yù)防接種，慎用各種藥物，以免誘發(fā)疾病活動(dòng)，預(yù)防感染。
2.傳統(tǒng)藥物治療
(1)皮質(zhì)激素：潑尼松2mg/(kg.d)，總量≤60mg，分次服用;病情控制，實(shí)驗(yàn)室檢查基本正常后改為每天或隔天頓服，劑量逐漸減至0.5～1mg/(kg.d)，小劑量維持療法須持續(xù)數(shù)年。重癥可用甲潑尼龍沖擊療法：10～30mg/(kg.d)，共3天，3天后用潑尼松1mg/(kg.d)，分次服用。注意血壓，必要時(shí)加用血管擴(kuò)張劑。
(2)非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID)和羥氯喹(HCQ)對(duì)于輕度 SLE患兒或有嚴(yán)重感染而暫不能應(yīng)用免疫抑制劑的患兒,此 2類(lèi)藥物仍是首選的一線(xiàn)藥物,對(duì)于皮疹、關(guān)節(jié)疼痛有效果,且不良反應(yīng)相對(duì)較輕,NSAID主要是消化道刺激癥狀,應(yīng)飯后服用,且必要時(shí)可聯(lián)合口服黏膜保護(hù)藥;HCQ的明顯不良反應(yīng)是視力損傷, SLE患兒在服用時(shí),應(yīng)隔期復(fù)查視力。另外,對(duì)于成人妊娠期患者是允許使用的。
(3)免疫抑制劑 常用藥為環(huán)磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。由于此類(lèi)藥物對(duì)SLE的活動(dòng)控制不如激素迅速，因此，不提倡作為治療SLE的單一或首選藥。環(huán)磷酰胺(CTX)對(duì)各類(lèi)SLE均有效，特別是嚴(yán)重腎臟損害如彌漫性增生性腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺損害，早期與激素聯(lián)合使用是降低病死率和提高生命質(zhì)量的關(guān)鍵。有人認(rèn)為環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊治療是減少腎纖維化、穩(wěn)定腎功能衰竭的一種有效方法。其劑量為0.5～1g/m2。每月1次，連用6～8次。首次劑量為0.5g/m2，如無(wú)不良反應(yīng)，第2個(gè)月可增至0.8～1g/m2。第8次后改為每3個(gè)月1次，維持1～3年。同時(shí)將潑尼松減量至0.5mg/(kg.d)。另一環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療方案為8～12mg/(kg.次)，1次/d，連用2天一療程(總量<1g/療程)，至少間隔2周用一療程，連用6療程后改為3個(gè)月療程，維持2年;也有每月療程，連用6月后停藥的半年方案以及每月1次連用6月，再3個(gè)月1次維持2年的長(zhǎng)療程治療方案。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊治療的同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)采用大量輸入平衡液體，即水化療法，以求更加安全。SLE的藥物治療的過(guò)程中，要注意以下幾點(diǎn)：
①急性腎功能衰竭：當(dāng)肌酐清除率(Ccr)<20ml/min時(shí)，可在甲潑尼龍沖擊獲得緩解后，再進(jìn)行環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊。沖擊時(shí)應(yīng)充分水化(每天入水量>2000ml/m2)。
②環(huán)磷酰胺(CTX)：近2周內(nèi)有過(guò)嚴(yán)重感染，或白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)<4×109/L，或?qū)Νh(huán)磷酰胺(CTX)過(guò)敏，或2周內(nèi)用過(guò)其他細(xì)胞等免疫抑制劑，重癥腎病綜合征表現(xiàn)，血清白蛋白<2g/L時(shí)，應(yīng)慎用環(huán)磷酰胺(CTX)。由于兒童SLE的發(fā)病高峰在11～15歲，因此，治療時(shí)應(yīng)該考慮青春期發(fā)育的問(wèn)題。目前，在狼瘡腎炎，應(yīng)用CTX沖擊治療尿蛋白消失后可用硫唑嘌呤維持，劑量為1～2.5mg/(kg.d)。
③甲氨蝶呤(MTX)與硫唑嘌呤：可分別與激素聯(lián)合應(yīng)用，甲氨蝶呤(MTX)的劑量為0.005～0.01/m2，每周1次頓服，對(duì)控制SLE的活動(dòng)及減少激素應(yīng)用量有較好的作用，但不適合于重癥狼瘡腎炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡的治療。
④環(huán)孢素(CsA)：由于該藥即有腎毒性并使血管收縮而引起高血壓，故在兒童SLE尚未廣泛應(yīng)用。
3.輔助治療方案
(1)血漿置換 在重癥 SLE患兒中,或是在出現(xiàn)一些不常見(jiàn)的 SLE并發(fā)癥時(shí),血漿置換不失為一種較好的治療方法,其具體機(jī)制尚不清楚,但可以除去一些致病 Ig和免疫復(fù)合物以及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)因子,如補(bǔ)體成分等。但應(yīng)注意的是, SLE患兒體內(nèi)的 B淋巴系統(tǒng)處于多克隆激活狀態(tài), T淋巴細(xì)胞的功能亦不正常,患者經(jīng)過(guò)血漿置換或雙膜過(guò)濾后,血液內(nèi)的 Ig水平急劇下降,促使 B淋巴細(xì)胞被激活更明顯,結(jié)果產(chǎn)生抗體回彈現(xiàn)象,因此在使用血漿置換療法時(shí),必須同時(shí)予患者足量的免疫抑制劑,抑制 T、B淋巴細(xì)胞的功能。
(2)驍悉 驍悉多年前即已應(yīng)用于器官移植后的免疫抑制治療中,其代謝物是嘌呤合成的抑制劑,可抑制 T、B淋巴細(xì)胞增殖,目前已有應(yīng)用于膜性腎病治療的報(bào)道。但也有報(bào)道驍悉治療狼瘡腎炎時(shí)復(fù)發(fā)率較高 ,因此需要更多的對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。
(3)靜脈注射大劑量丙種球蛋白 適用于某些病情嚴(yán)重而體質(zhì)非常衰弱者或并全身性嚴(yán)重感染者。
(4)干細(xì)胞移植 干細(xì)胞移植最初于 1997年提出, 主要用于難治性 SLE,但其治療效果眾說(shuō)紛紜,需大量的對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究。
(5)利妥昔單抗 利妥昔單抗是抗 CD20抗體,此種藥物對(duì)于輕中型 SLE療效佳,且與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用可取到更好的療效,但其最大弊端是費(fèi)用較高。
4.新的生物制劑
(1)LJP394 LJP394在小鼠模型及早期的人類(lèi)試驗(yàn)中顯示有效。其由4條雙鏈寡核苷酸耦合到乙烯乙二醇載體上合成?？膳c dsDNA在不激活免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)上形成復(fù)合物,從而降低血液中 dsDNA水平。在小鼠模型中,其與 B細(xì)胞表面的 Ig受體結(jié)合從而使 B細(xì)胞失活或凋亡。在人類(lèi)試驗(yàn)中 ,此種制劑可以被耐受,在狼瘡性腎炎中明顯降低了激素及環(huán)磷酰胺的用量,可用于維持治療,每周靜脈注射效果更好,然而此種藥物的費(fèi)用較高, 可能會(huì)影響其實(shí)用性。
(2)抗 CD40L抗體 CD40屬腫瘤壞死因子家族,在細(xì)胞表面表達(dá),其配體在 T細(xì)胞表面表達(dá),CD40 2CD40L在刺激 Ig的產(chǎn)生中起重要作用 ,而抗 CD40L抗體可減少I(mǎi)g的產(chǎn)生。然而研究顯示該2個(gè)劑型均不能應(yīng)用于臨床。
4.對(duì)癥治療 關(guān)節(jié)癥狀應(yīng)用非甾體抗炎藥，皮膚癥狀合并用羥氯喹。
5.其他 重癥可用IVIG等治療手段。
(二)預(yù)后
兒童SLE的預(yù)后與疾病的活動(dòng)程度、腎臟損害的類(lèi)型和進(jìn)展情況、臨床血管炎的表現(xiàn)以及多系統(tǒng)受累的情況有關(guān)。彌漫增殖性狼瘡腎炎(Ⅳ型)和持續(xù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變預(yù)后最差。該病死亡原因常見(jiàn)為感染、腎功能衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和腦血管意外、肺出血、肺動(dòng)脈高壓及心肌梗死等。
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