馬爾堡出血熱
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馬爾堡出血熱 (Marburg hemorrhagic fever，MHF) ，又稱綠猴病(green monkey disease)、非洲出血熱(Africa hemorrhagic fever)、馬堡-埃博拉(Marburg)病毒病，是一種以急性發(fā)熱伴有嚴(yán)重出血為主要表現(xiàn)的傳染性疾病，經(jīng)密切接觸傳播，傳染性強(qiáng)，病死率高。1967年秋，德國馬爾堡、法蘭克福和前南斯拉夫貝爾格萊德幾家疫苗實(shí)驗(yàn)室的工作人員，因在實(shí)驗(yàn)中接觸一批從烏干達(dá)運(yùn)來的非洲綠猴后，同時爆發(fā)一種嚴(yán)重出血熱。馬爾堡疫苗研究所首次從上述患者的血液和組織細(xì)胞中分離出一種新病毒，因而命名為馬爾堡病毒 (Marburg Virus)，其所致的疾病稱為馬爾堡出血熱?！ ?/p>
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傳染源
感染病毒的非人靈長類動物和病人是主要傳染源。通常先由被感染的非人靈長類動物(如綠猴) 將病毒傳染給人，然后再由病人傳染給其他健康人。馬爾堡病毒的傳染性極強(qiáng)，癥狀越重的患者傳染性越強(qiáng)，潛伏期患者的傳染性弱。人不是病毒自然循環(huán)中的一部分，只是偶然被感染。
本病毒在自然界中的儲存宿主目前尚不清楚?！ ?/p>
傳播途徑
主要經(jīng)密切接觸傳播，即接觸病死動物和病人的尸體，以及感染動物和病人的血液、分泌物、排泄物、嘔吐物等，經(jīng)粘膜和破損的皮膚傳播。在非洲疫區(qū)，因葬禮時接觸病人尸體，曾多次發(fā)生本病暴發(fā)。通過密切接觸也可以造成醫(yī)院感染和實(shí)驗(yàn)室感染。此外，通過使用被污染的注射器等可造成醫(yī)源性傳播。有報(bào)道，病人在臨床康復(fù)3月內(nèi)，仍可在精液中檢出馬爾堡病毒，因此，存在性傳播的可能性。通過含本病毒的氣溶膠感染實(shí)驗(yàn)動物也有報(bào)道。
人群易感性
人對馬爾堡病毒普遍易感，高危人群為接觸被感染的動物及病人尸體者，以及密切接觸病人的親屬和醫(yī)護(hù)人員。人在感染2周后可產(chǎn)生中和抗體，從而獲得免疫力。1985～1987年在幾個非洲國家的一般人群中進(jìn)行病毒性出血熱抗體檢測發(fā)現(xiàn)，抗馬爾堡病毒抗體的陽性率為0.39%?！ ?/p>
流行特征
至今，馬爾堡出血熱的自然流行局限于一些非洲國家，如剛果、安哥拉等，無明顯的季節(jié)性。在1998年剛果發(fā)生馬爾堡出血熱流行前，本病多為散發(fā)，但在家庭、醫(yī)院及社區(qū)內(nèi)也可暴發(fā)?！ ?/p>
病原學(xué)
形態(tài)與結(jié)構(gòu)
馬爾堡病毒屬于絲狀病毒科 (Filoviridae)。在自然狀態(tài)下，病毒呈多態(tài)性，有時呈分支或盤繞狀，盤繞成“U”或“6”形狀或環(huán)形。馬爾堡病毒為RNA病毒，直徑80 nm，長度700～1400 nm，表面有突起，有螺旋形包膜。包膜內(nèi)有一個管狀核心結(jié)構(gòu)，為螺旋狀核衣殼所圍繞?！ ?/p>
分子生物學(xué)
病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA，長約19kb，編碼7種病毒蛋白，包括N蛋白 (nucleoprotein，NP)、病毒蛋白35 (VP35)、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4)、RNA依賴的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)?！ ?/p>
生物學(xué)特性
病毒對熱有中度抵抗力，56℃ 30分鐘不能完全滅活，但60℃ 1小時感染性喪失。在室溫及4℃存放35 天其感染性基本不變，-70℃可以長期保存。一定劑量的紫外線、γ射線、脂溶劑、β-丙內(nèi)酯、次氯酸、酚類等均可滅活。
本病毒可在多種細(xì)胞中培養(yǎng)，其中包括Vero細(xì)胞、Vero E6細(xì)胞和Hela細(xì)胞等。
目前只發(fā)現(xiàn)一種血清型?！ ?/p>
發(fā)病機(jī)制
馬爾堡病毒進(jìn)入人體后，首先侵犯樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，爾后被帶至區(qū)域淋巴結(jié)，在淋巴系統(tǒng)內(nèi)播散，并通過血行感染肝、脾和其他組織。本病的發(fā)病機(jī)制主要包含以下兩方面：1. 病毒感染宿主細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞的直接損傷：其機(jī)制是：病毒和細(xì)胞表面的凝集素結(jié)合，通過病毒蛋白的毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞壞死。
2. 病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致細(xì)胞的間接損傷：其機(jī)制是：1 病毒由入侵部位擴(kuò)散至各系統(tǒng)，從而抑制機(jī)體固有免疫應(yīng)答，包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對1型干擾素的應(yīng)答；2 由于病毒感染，樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的活化受到部分抑制，從而影響體液免疫反應(yīng)； 3 在整個感染過程中產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致免疫抑制； 4 受感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種介質(zhì)，并通過各種途徑導(dǎo)致嚴(yán)重病變，如細(xì)胞表面表達(dá)組織因子引發(fā)播散性血管內(nèi)凝血；細(xì)胞因子和趨化因子的釋放導(dǎo)致血管功能失調(diào)、低血壓和多臟器功能衰竭等?！ ?/p>
病理改變
除橫紋肌、肺和骨骼之外，幾乎所有器官都可受損。其中肝、腎、淋巴組織的損害最為嚴(yán)重，腦、心、脾次之。肝、脾腫大，呈黑色。肝易破碎，切開時有多量血液流出，呈淺黃色。脾明顯充血，濾泡消失，髓質(zhì)軟，呈粥糊樣，在紅色脾髓中可見大量巨噬細(xì)胞。紅髓壞死并伴淋巴組織破壞，脾小體內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少。肝細(xì)胞變性和壞死，常見透明變性。庫普弗細(xì)胞 (枯否細(xì)胞) 腫脹凸出，充滿細(xì)胞殘?jiān)图t細(xì)胞，竇狀隙充滿細(xì)胞碎屑。門靜脈間隙內(nèi)單核細(xì)胞蓄積，但在肝壞死達(dá)到高峰時，可見肝細(xì)胞再生現(xiàn)象。淋巴組織的單核細(xì)胞變形。除了局限的出血和小動脈內(nèi)膜炎外，肺內(nèi)損害較少。神經(jīng)系統(tǒng)的病變主要散布在腦神經(jīng)膠質(zhì)的各種成分，包括星狀細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞等。神經(jīng)膠質(zhì)的損害有兩種，一是增生性，表現(xiàn)為膠質(zhì)結(jié)節(jié)和玫瑰花狀形成。二是變性，表現(xiàn)為核固縮和核破裂。腦實(shí)質(zhì)中可見多處出血。此外，還普遍存在腦水腫?！ ?/p>
流行病學(xué)資料
近期有疫區(qū)逗留史，與感染者或感染動物的接觸史?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
起病急、發(fā)熱、肌肉酸痛、頭痛、咳嗽、胸痛、嘔吐、腹痛、腹瀉，皮下和結(jié)膜有出血點(diǎn)及其他部位出血表現(xiàn)，在軀干和肩部出現(xiàn)紫紅色的斑丘疹，少尿、無尿，譫妄、昏迷等。
實(shí)驗(yàn)室檢查
1. 一般實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)病早期即可檢測到蛋白尿，轉(zhuǎn)氨酶升高。血白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞增多，血小板顯著減少。
2. 抗原檢測：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA) 檢測血清中馬爾堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度為40 ng/ml)，可用于早期診斷。
取皮膚組織活檢，應(yīng)用免疫組化法檢測馬爾堡病毒抗原。
3．血清學(xué)檢測：應(yīng)用間接免疫熒光試驗(yàn) (IFA)、ELISA等檢測抗馬爾堡病毒IgM和IgG抗體。一般IgM抗體在發(fā)病后第7 天出現(xiàn)，持續(xù)2～3月，單份血清IgM抗體陽性即可診斷。檢測急性期和恢復(fù)期雙份血清IgG抗體，滴度增高4倍以上者也可診斷。
3．核酸檢測[LD1] ：逆轉(zhuǎn)錄PCR (reverse transcription RT-PCR) 和實(shí)時逆轉(zhuǎn)錄PCR (real time reverse transcription PCR) 檢測血清中病毒RNA，可用于早期診斷。
4．病毒分離：接種病人的血液、咽分泌物或尿液等于Vero細(xì)胞，進(jìn)行病毒分離和鑒定，陽性者可以診斷。但必須注意，馬爾堡病毒分離只能在BSL4級實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行?！ ?/p>
診斷標(biāo)準(zhǔn)
本病的診斷依據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。確診依靠抗原檢測、病毒分離和病毒核酸檢測等。對來自馬爾堡出血熱疫區(qū)或接觸過新輸入的非洲非人靈長類動物的人員，急驟起病，發(fā)熱，有全身肌肉疼痛、頭痛、乏力等全身中毒癥狀及出血癥狀，使用抗生素和抗瘧藥物治療效果不明顯的患者，應(yīng)高度懷疑為馬爾堡出血熱。如發(fā)現(xiàn)馬爾堡病毒的N蛋白抗原陽性，病毒RNA陽性，以及從病人的標(biāo)本中分離出病毒，即可診斷為馬爾堡出血熱?！ ?/p>
鑒別診斷
1. 其他病毒性出血熱：1埃博拉出血熱：與馬爾堡出血熱在傳染源、傳播途徑、疫區(qū)分布等多方面極其相似，通常無融合性皮疹，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。2 腎綜合征出血熱：有鼠類接觸史，臨床上有明顯的急性腎功能衰竭表現(xiàn)?？赏ㄟ^病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。3 新疆出血熱：為自然疫源疾病，主要分布于有硬蜱活動的荒漠和牧場。發(fā)病有明顯季節(jié)性，每年～5月為流行高峰，患者有蜱叮咬史。4 登革出血熱：有伊蚊叮咬史，臨床表現(xiàn)與馬爾堡出血熱相似，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。
2. 拉沙熱：一般起病隱匿，主要癥狀為全身不適、發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、咳嗽、惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛及胸腹痛等；早期可見淋巴細(xì)胞減少，后期中性粒細(xì)胞增多；可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測與馬爾堡出血熱鑒別。
2. 瘧疾：典型癥狀為間歇性寒戰(zhàn)、高熱，繼之大汗后緩解，血涂片可找到寄生蟲，應(yīng)用抗瘧藥治療有效。
3. 細(xì)菌感染：血常規(guī)檢查通常表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，血培養(yǎng)可幫助診斷，抗生素治療有效。
由于馬爾堡出血熱在發(fā)病早期癥狀無特異性，因此，應(yīng)在發(fā)病早期進(jìn)行抗原檢測、病毒分離、核酸檢測和血清學(xué)試驗(yàn)，以便盡快作出正確診斷。
綠猴病的并發(fā)癥
約1/3的病人常在第8～17天，因心肌炎、腎功能衰竭、驚厥、昏迷而死亡。幸存病人恢復(fù)期并發(fā)癥有睪丸炎、復(fù)發(fā)性肝炎、橫貫性脊髓炎、骨髓炎、眼炎、腮腺炎等。
綠猴病的預(yù)防和治療方法
1.對來自疫區(qū)的旅客要進(jìn)行身體健康的詢問，對有高燒、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、肌肉疼痛等癥狀的病人應(yīng)限制入境。禁止進(jìn)口來自疫區(qū)的猴類動物，對其他動物也應(yīng)實(shí)行檢疫。
2.一旦發(fā)現(xiàn)病例應(yīng)立即報(bào)告，嚴(yán)密隔離，對密切接觸者也應(yīng)進(jìn)行觀察和隔離。對接觸者和傳染源的調(diào)查，找出在患者起病后3周內(nèi)與其有密切接觸的所有人，并對其進(jìn)行密切監(jiān)測。
3.醫(yī)務(wù)人員在接觸病人時要采取呼吸防護(hù)，病人的排泄物、痰、血和病人接觸過的所有物品，高壓消毒、焚化或煮沸消毒。實(shí)驗(yàn)室研究有很大的危險性，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)的試驗(yàn)室應(yīng)達(dá)到P4級標(biāo)準(zhǔn)。飼養(yǎng)和解剖可疑猴時，也要同樣采取嚴(yán)密的預(yù)防措施。
綠猴病的西醫(yī)治療
(一)治療
尚無特效治療藥物，對其主要依靠早期發(fā)現(xiàn)、早期隔離、對癥治療以及積極的支持治療。
支持治療
應(yīng)臥床休息，嚴(yán)格施行消毒措施，以避免傳播。保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。
對癥和并發(fā)癥治療
包括退熱、鎮(zhèn)靜、氧療、止血、保護(hù)重要臟器的功能等。有明顯出血者應(yīng)輸新鮮血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子;血小板數(shù)明顯減少者，應(yīng)輸血小板;對合并有彌散性血管內(nèi)凝血者，可用肝素等抗凝藥物治療。心功能不全者應(yīng)用強(qiáng)心藥物;腎性少尿者，可按急性腎功能衰竭處理：限制入液量，應(yīng)用利尿劑，保持電解質(zhì)和酸堿平衡，必要時采取透析療法;肝功能受損者可給予保肝治療。重癥病人可酌情應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。
抗病毒治療
在病程的前6天內(nèi)使用效果最好，例如利巴韋林靜脈給藥，首劑30 mg/kg，以后按每6小時15 mg/kg用藥4天，再按每8小時8 mg/kg繼續(xù)用藥6天。
(二)預(yù)后
急性發(fā)熱常持續(xù)2周，約1/3的病人常在第8～17天，因心肌炎、腎功能衰竭、驚厥、昏迷而死亡。
綠猴病的護(hù)理
綠猴病具有較強(qiáng)的傳染性，死亡率可以達(dá)到25%到30%，而且目前尚沒有疫苗和藥物治療。
從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，馬爾堡病毒共暴發(fā)過7次。
1967年：德國和南斯拉夫。有7例死亡，以及6例繼發(fā)性病例，無一例死亡。
1975年：南非，可能經(jīng)由津巴布韋。有1例死亡，以及2例繼發(fā)性病例，無一例死亡。
1980年：肯尼亞。有1例死亡，以及1例繼發(fā)性病例，無一例死亡。
1987年：肯尼亞。有1例死亡，未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步病例。
1998-2000年：剛果民主共和國。涉及154例，其中有128例死亡。
2004-2005年：安哥拉。累計(jì)總數(shù)為374例，其中有329例死亡。是迄今為止規(guī)模最大、病死率最高的一起暴發(fā)。
2007年：烏干達(dá)。有1例死亡，以及1例繼發(fā)性病例，無一例死亡?！ ?/p>
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馬堡病毒出血熱為臺灣第五類法定傳染病。 |
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