小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血
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鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血(sideroblastic anaemias，SA)是由一組病因不同的血紅素合成障礙和鐵利用不良所引起的貧血。特點是骨髓中出現(xiàn)大量“環(huán)形”鐵粒幼紅細(xì)胞，且鐵劑治療無效。本病分為獲得性和遺傳性，獲得性又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。
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小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的病因
(一)發(fā)病原因
1.X染色體伴性遺傳：是最多見的類型。這種家族中只有男性出現(xiàn)貧血，女性攜帶者一般無貧血，但紅細(xì)胞群常呈明顯的雙相性。還有的家族中子代只有女性患病，可能為X連鎖顯性遺傳，因男性不能生存，而無男患者出現(xiàn)。目前在X伴性遺傳方面尚未完全定論。
2.常染色體遺傳 有些家系表現(xiàn)為父子間的垂直遺傳，另有些家族發(fā)現(xiàn)兄弟姐妹之間同患本病，且程度也相同，提示遺傳方式為常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳。
獲得性：獲得性又可按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。
原發(fā)性：原因不明，多見于青壯年。雖然原因未明，但能完全排除接觸有害的化學(xué)或物理因素的可能性。
繼發(fā)性：各種細(xì)胞毒藥物，例如治療惡性腫瘤與白血病藥物如氮芥、環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。其他化學(xué)因素如苯、油漆、汽油、農(nóng)藥等也與再障發(fā)生有關(guān)。各種電離輻射，急、慢性感染，包括細(xì)菌(傷寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生蟲(瘧原蟲等)。也可繼發(fā)于各種血液疾病。
某些疾病可導(dǎo)致鐵代謝異常，如骨髓異常增生綜合癥、白血病、淋巴瘤、和其它系統(tǒng)的癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卟啉病、惡性貧血、吸收不良綜合癥、溶血性貧血、粘液性水腫等，這些疾病可引起鐵代 謝異常，而并發(fā)鐵粒幼細(xì)胞貧血。
不論遺傳或獲得性患兒均以對吡哆醇(維生素B6)治療反應(yīng)的效果而進(jìn)一步定為效應(yīng)性或無效性，其中以遺傳性者對維生素B6反應(yīng)較佳。
(二)發(fā)病機制
遺傳性：在血紅素生物合成過程中，某些酶缺乏或生化過程中產(chǎn)生障礙時，即可導(dǎo)致幼紅細(xì)胞內(nèi)非血紅素鐵的過量蓄積，產(chǎn)生病態(tài)性鐵粒幼紅細(xì)胞。在紅細(xì)胞的線粒體中，作為卟啉生物合成的第一步，甘氨酸與琥珀酸輔酶A結(jié)合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。吡哆醇(維生素B6)則在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作為ALA合成過程不可缺少的輔酶參與這一反應(yīng)。有證據(jù)表明本病的發(fā)生是由于這一生化過程存在著遺傳缺陷，而各家族的生化缺陷不一定相同。
獲得性： PLP的拮抗物能抑制骨髓細(xì)胞的RNA合成，更重要的是抑制線粒體的蛋白質(zhì)，包括某些細(xì)胞色素和細(xì)胞色素氧化酶的合成?？赡芘c線粒體中的細(xì)胞色素的損害相關(guān)，可抑制吡哆醇轉(zhuǎn)變?yōu)镻LP，可以抑制ALA脫水酶血紅素合成酶及抑制糞卟啉原Ⅲ轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E5%8E%9F%E5%8D%9F%E5%95%89" title="原卟啉">原卟啉Ⅲ，因而在慢性鉛中毒時可發(fā)生鐵粒幼細(xì)胞貧血。
病理改變：正常人骨髓的幼紅細(xì)胞胞漿內(nèi)可見少量鐵存在，用鐵染色時可見30%～60%的幼紅細(xì)胞中有細(xì)小的鐵粒，但數(shù)量僅1～2粒，最多不超過5粒。而本病的幼紅細(xì)胞則不但含粗大的鐵粒，數(shù)量多且質(zhì)呈現(xiàn)病態(tài)。在光鏡下可見鐵粒在幼紅細(xì)胞核的周圍呈環(huán)狀或至少1/3環(huán)形。在電鏡下此種異常的線粒體變形、腫脹、破裂，鐵以塵狀或斑狀沉積于線粒體的內(nèi)嵴，失去鐵蛋白或含鐵血黃素的超微結(jié)構(gòu)。由于鐵沉積，也抑制了中幼紅細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，以致出現(xiàn)紅細(xì)胞無效造血現(xiàn)象。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的癥狀
遺傳性或獲得性鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的臨床表現(xiàn)均相似。病程發(fā)展多緩慢呈良性過程，常以貧血表現(xiàn)來就診。有皮膚黏膜不同程度的蒼白或輕度黃疸，半數(shù)有脾或肝大但較輕，故有時不能觸及。出血表現(xiàn)僅偶見。
臨床癥狀：
1.貧血為本病主要癥狀與體征。常有皮膚蒼白，部分病人皮膚呈暗黑色。軟弱，動則心悸、氣促。肝脾輕度腫大，
2.發(fā)生血色病時(即含鐵血黃素沉積癥)肝脾腫大顯著。發(fā)生血色病時可出現(xiàn)心、腎、肝、肺功能不全，少數(shù)可發(fā)生糖尿病。
3.由于長期貧血導(dǎo)致嚴(yán)重營養(yǎng)不良、智力發(fā)育落后、免疫力低下。
臨床分型：
1.遺傳性：男性發(fā)病，女性為攜帶者。少數(shù)常染色體遺傳者男女均可發(fā)病。早期癥狀為軟弱，乏力。貧血多為中度，但差別很大，甚至有的親屬中貧血程度也不相同。
2.獲得性：男女均可發(fā)病。主要表現(xiàn)為貧血，由藥物引起的貧血可相當(dāng)嚴(yán)重，甚至需要輸血。發(fā)病緩慢。
(1)原發(fā)性：起病隱匿，病情進(jìn)展緩慢。以貧血為主要表現(xiàn)，貧血程度輕重不一。
(2)繼發(fā)性：患者除有本癥的特點外，尚有原發(fā)病的癥狀或有應(yīng)用藥物的病史。
診斷：
根據(jù)根據(jù)發(fā)病年齡，本病的特點，一般不難作出鐵粒幼細(xì)胞貧血的診斷。
診斷依據(jù)：
1.低色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞不高。
2.骨髓紅細(xì)胞系增生，骨髓涂片用鐵染色后出現(xiàn)大量“環(huán)形”鐵粒幼紅細(xì)胞。
3.血清鐵含量增高，鐵飽和度大于正常。診斷一般并不困難，誤診和漏診多由于未作骨髓鐵染色檢查所致?；純喝艚谟蟹幨坊蛘诜幹?，則應(yīng)詳問其藥物名稱、用量及其原發(fā)病，如服用易并發(fā)本病的藥物或制劑，于停用后，癥狀大多可較快消失，試行停藥亦可作為本病繼發(fā)于藥物或毒物的反證診斷。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的診斷
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的檢查化驗
1.血象 低色素性貧血，一般為中度貧血(血紅蛋白在70-90g/L)少數(shù)為重度貧血(血紅蛋白30-60g/L)。血紅蛋白多在70～100g/L(7～10g/dl)，偶亦可見低至30g/L(3g/dl)。遺傳性所致者成熟紅細(xì)胞多呈典型的、數(shù)量不等的低色素小細(xì)胞。獲得性者則可同時見到正色素正常紅細(xì)胞或大紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞反而減低，或增高不明顯。白細(xì)胞、血小板計數(shù)一般正常，但在獲得性病人中可有抑制情況。
2.骨髓檢查 骨髓片中可見紅細(xì)胞系統(tǒng)明顯增生，以中幼紅細(xì)胞為主，亦可有巨幼樣變(對葉酸有反應(yīng)者可見巨幼紅細(xì)胞改變)。胞漿可見空泡、漿量少，缺乏血紅蛋白形成，用普魯士藍(lán)染色出現(xiàn)病理性鐵粒幼紅細(xì)胞及“環(huán)形”鐵粒幼紅細(xì)胞，可達(dá)40%。粒系及巨核系正常。
3.血生化 血清鐵含量增高，可達(dá)35.8μmol/L(200μg/dl);轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，可達(dá)90%以上;血清總鐵結(jié)合力和(或)不飽和鐵結(jié)合力降低。血漿鐵轉(zhuǎn)換率增高。血中未結(jié)合的膽紅素輕度升高。中性粒細(xì)胞堿性磷酸梅積分減低。
4.紅細(xì)胞游離原卟啉 在遺傳性者多減低，說明為ALA合成酶或糞卟啉原氧化酶缺陷。不論遺傳性還是特發(fā)獲得性病例中，當(dāng)血紅素合成酶或鐵螯合酶有缺陷時，紅細(xì)胞游離原卟啉均可增加。常規(guī)做B超和X線檢查。
5.51Cr測出的紅細(xì)胞生存時間正常或稍縮短，紅細(xì)胞平均壽命40～100天。
6.尿中黃尿酸(48-二羥基喹林甲酸)和(或)犬尿喹啉酸的排泄增加，表示色氨酸的代謝異常。
7.紅細(xì)胞內(nèi)FEP減少或在正常下限，紅細(xì)胞內(nèi)FEC大多正常。吡哆醇治療無效的病例，F(xiàn)EC可很高，而FEP顯著減少。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的鑒別診斷
必須根據(jù)詳細(xì)的病史與體檢綜合考慮，以及進(jìn)行家族調(diào)查。獲得性常有明顯的原發(fā)病因可尋。
2.與其他貧血類型鑒別
缺鐵性貧血：缺鐵性貧血是體內(nèi)鐵的儲存不能滿足正常紅細(xì)胞生成的需要而發(fā)生的貧血。是由于鐵攝入量不足、吸收量減少、需要量增加、鐵利用障礙或丟失過多所至。形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血。
地中海貧血：有家族史，血片可見大量靶形紅細(xì)胞，血紅蛋白A2增加，血清鐵蛋白及骨髓可染鐵增加。
慢性炎癥性貧血：總鐵結(jié)合力正?；蚪档?，血清鐵蛋白增高。
3.與其他表現(xiàn)類似的疾病鑒別
遺傳性SA容易MDS中RAS相混淆，應(yīng)注意鑒別。MDS是一組干細(xì)胞異常綜合征，造血系統(tǒng)表現(xiàn)為紅系、粒系和巨核細(xì)胞系分化紊亂的形態(tài)學(xué)特點，即所謂“病態(tài)造血”表現(xiàn)。貧血為大細(xì)胞性或正細(xì)胞正色素性，而遺傳性SA多為低色素小細(xì)胞性貧血，無病態(tài)造血表現(xiàn)，除紅細(xì)胞系外，其他系造血細(xì)胞無異常。此外，RAS僅少數(shù)對維生素B6治療有反應(yīng)，而遺傳性SA應(yīng)用大劑量維生素B6治療部分病例有效。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的并發(fā)癥
鐵過多是本病常見的并發(fā)癥，可因鐵大量沉積而合并血色病、糖尿病、肝硬化、心肌病等。在疾病晚期，可導(dǎo)致死亡。此外，鐵過多可導(dǎo)致免疫功能低下，可因并發(fā)感染而致死。
?？梢姼纹⑤p度至中度腫大，肝功能正常或輕度異常。重癥可并發(fā)心力衰竭、肝功不全等。
約有1/3的患者出現(xiàn)糖尿病，偶見皮膚色素沉著。貧血嚴(yán)重的幼兒及少兒生長發(fā)育遲緩。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的預(yù)防和治療方法
1.注意合理用藥，避免接觸苯等有害化學(xué)物質(zhì)。
2.孕期要注意各種不良因素的影響，做好相應(yīng)的產(chǎn)檢，有家族史的要進(jìn)行遺傳咨詢。
3. 日常生活中要注意增減衣服，避免受涼。做好個人衛(wèi)生，保持皮膚清潔，勤洗澡、更衣、剪指甲。加強體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強機體抵抗力，防止感染繼發(fā)再障。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的中醫(yī)治療
中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“內(nèi)傷血虛”或“虛勞亡血”。按中醫(yī)理論，腎主骨，骨生髓，故治療宜從補腎著手，進(jìn)行辨癥施治。
南黨參、熟地黃、炙黃芪、山萸肉、烏梅、茯苓、當(dāng)歸、陳皮、菟絲子、五味子、白術(shù)、山藥、姜黃、丹參、吳茱萸、龍眼肉、炙甘草、阿膠等。出血加板藍(lán)根、白茅根、生地、白芍、連翹、白及、三七;咽干減黨參、黃芪，加金銀花、白花、蛇舌草;腰膝酸軟加旱蓮草、杜仲、女貞子、山萸肉;腹脹嘔吐加青皮、枳殼、半夏、佛手;納呆苔膩加雞內(nèi)金、萊菔子、砂仁、藿香、佩蘭葉。以上方劑每日劑水煎服，30劑為一療程。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的西醫(yī)治療
(一)治療
遺傳性及獲得性的患兒，都應(yīng)首先試用大量維生素B6治療，不論早期效果如何亦均應(yīng)較長期服用。約半數(shù)病人有不同程度的療效，一般每天劑量為50～200mg。復(fù)發(fā)后再用維生素B6(吡哆醇)治療有時仍有效，但往往療效不如第一次，有的則變?yōu)闊o效。
對維生素B6治療無效的病例，可試用磷酸吡哆醛或色氨酸。亦可試用葉酸、維生素B12、肝精(肝浸膏)、丙酸睪酮、免疫抑制藥或腎上腺皮質(zhì)激素等。如已出現(xiàn)粒細(xì)胞發(fā)育不良的情況亦可試用小劑量阿糖胞苷(Ara-C)。
使用雄性激素，需要較長的治療時間，故必須堅持應(yīng)用2～4個月以上才能做出評價，有時要在治療6個月后才出現(xiàn)療效，病情緩解后仍應(yīng)繼續(xù)用藥3～6個月再減量，維持1～2年。對兒童的療效優(yōu)于成人。適用于慢性輕、中度貧血的病兒。
對重度貧血者和用維生素B6(吡哆醇)無效者可輸濃集的紅細(xì)胞，處于嬰兒期最好使血紅蛋白值高于80g/L，以滿足小兒生長發(fā)育基本需要。當(dāng)血紅蛋白下降至70g/L(7g/dl)左右，臨床出現(xiàn)食欲不振、無力和有心衰可能時，才考慮輸血。
體內(nèi)如有過量的鐵貯積，若病情不能耐受則可給予鐵螯合劑治療?？捎?a href="/w/%E5%8E%BB%E9%93%81%E8%83%BA" title="去鐵胺">去鐵胺(去鐵敏)等，輸注去鐵胺(去鐵敏)50mg/(m2.d)，同時加維生素C 100mg，每天連續(xù)輸注8～16h，可減輕或推遲發(fā)生含鐵血黃素沉著癥。個別病人可以換部分血。
繼發(fā)性病例則主要積極治療原發(fā)病或停用有關(guān)的藥物。先天性者可考慮異基因骨髓移植。
(二)預(yù)后
本病的預(yù)后依其病因、病情輕重及對吡哆醇(維生素B6)治療的反應(yīng)而異。不論何種病因，對維生素B6的反應(yīng)很重要。有7%～10%的獲得性特發(fā)性病人可有發(fā)展為骨髓增生異常綜合征(MDS)的趨向，最終轉(zhuǎn)化為急性非淋巴細(xì)胞白血病，但過程急緩不一。大多數(shù)獲得性特發(fā)性病人呈慢性無痛苦性過程。但如出現(xiàn)下列情況，常提示預(yù)后不良：如血小板減少，嚴(yán)重貧血;難以治療的巨幼紅細(xì)胞增多;獲得性血紅蛋白H的出現(xiàn);骨髓中原始粒細(xì)胞增加;紅細(xì)胞系統(tǒng)增生不良;復(fù)合性染色體核型異?；虺霈F(xiàn)亞二倍體，若周圍血中絕對性單核細(xì)胞增多或假性Pelger-Hut核異常均為向白血病轉(zhuǎn)化的一種征兆，預(yù)后很壞。而血內(nèi)如出現(xiàn)血小板數(shù)目增多，骨髓中明顯紅細(xì)胞系統(tǒng)增生時，可能預(yù)示預(yù)后較好。遺傳性長期重癥患兒可有血色病，皮膚呈棕銅色及糖尿病，肝、心功能異常等并發(fā)癥。因藥物所致,一般停藥貧血即可糾正。如因惡性腫瘤血液所致預(yù)后較差。
臨床上對鐵粒幼細(xì)胞性貧血病癥治療效果的評價，需要從以下幾個方面入手：
1、緩解：臨床癥狀明顯改善，血紅蛋白明顯升高，鐵代謝實驗室檢查基本正常。環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞明顯減少。
2、進(jìn)步：進(jìn)步：臨床癥狀有所改善，血紅蛋白有所提高，鐵代謝實驗室檢查有所好轉(zhuǎn)，環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞減少。
3、無效：無效：臨床癥狀及實驗室檢查無進(jìn)步。
小兒鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血吃什么好？
改變不良的飲食習(xí)慣，尤其要做到不偏食不挑食和不長期素食。從食物中攝取足夠的葉酸和維生素B12。多吃富含葉酸的綠色新鮮蔬菜和酵母類食物。多吃富含維生素B12的動物性食物。補充維生素C促進(jìn)葉酸吸收。
主要有綠色新鮮蔬菜、水果、花生仁、酵母、豆制品以及動物肝腎等。含維生素B12豐富的食物主要也是動物肝腎瘦肉。禁酒，有報告患慢性酒精中毒的病例多數(shù)伴有葉酸缺乏，故不應(yīng)飲酒。
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