延胡索乙素
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名稱
[中文名稱] 延胡索乙素
[英文名稱] Tetrahydropalmatine
[別 名] 四氫巴馬汀
［化學(xué)名稱] （-）：6H-Dibenzo (a，g)quinolizine，5，8，13a-tetroydro-2，3，9，10-tetramethoxy-13-methyl-，（S）-
[分 子 式] C21H25O4N
[分 子 量] 355．42
[物理性質(zhì)] (一）：結(jié)晶（稀甲醇），熔點147℃， (α)D 20一291°（C=0．8，95％乙醇）；鹽酸鹽，熔點 210℃。（＋）：結(jié)晶（甲醇），熔點141～142℃。 (α)D14＋292°（C=0．8，95％乙醇）。（±）：結(jié)晶（甲醇十水），熔點148～149℃;鹽酸鹽，針狀結(jié)晶（甲醇），熔點215～216℃?！ ?/p>
延胡索乙素
YanhuSuoyiSu
TETRAHYDROPALMATINUM
本品為防已科黃藤（Tnbraurea recisa porrc）的地上部分提取的四氫櫚棕堿。按干燥品計算。含量不得少于98.0%
【性狀】 本品為白色或淡黃色片狀結(jié)晶。無臭。味微苦。放置后色漸變深。
熔點 本品的熔點（中國藥典1977年版二部附錄15頁）為147O—149O?！ ?/p>
鑒別
取本品0.2g。加水20ml。與稀硫酸呈微酸性待溶解后照下述方法試驗：①取溶液2ml。加1%三氯醋酸，即生成白色沉淀。②取溶液2ml.加重絡(luò)酸鉀試液2滴。即生成黃色沉淀。③取溶液2ml，加1%鐵氫化鉀0.4ml。與1%三氯化鐵試液0.3ml的混合液。即顯深綠色漸變深藍(lán)色。
【檢查】 干燥失重。取本品在100g干燥至恒重。減失重量不得超過1%（中國藥典1977年版二部附錄40頁）。熾灼殘渣不得過0.5%（中國藥典1977年版二部附錄42頁）。
含量測定
取本品約0.5g。精密稱定。置分液漏斗中。加水20ml。用氯仿振搖提取5次（25、15、10、10與10ml）。合并氯仿液。濾器用氯仿洗凈。洗液與濾液合并。置稱定重量的容器中。在水浴上蒸去氯仿。殘渣中加無水乙醇2ml。蒸干。在105O干燥至恒重。精密稱定。即得供試量中含有C21H25O4N的重量。
【作用與用途】鎮(zhèn)痛藥。具有鎮(zhèn)痛及催眠作用。用于內(nèi)科病痛（如消化性潰腸痛）。產(chǎn)前陣痛。產(chǎn)后子宮縮痛。月經(jīng)痛。頭痛及失眠等癥。
【用法與用量】鎮(zhèn)痛?？诜淮?0.15g。一日-4次。催眠。臨睡前口服0.1-0.2g。
【儲藏】遮光。密封保存。
【制劑】延胡索乙素片?！ ?/p>
藥理作用
1．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響（1）鎮(zhèn)痛作用兔光熱刺激法和電總和刺激法證明靜注延胡索乙素15～20mg／kg有鎮(zhèn)痛作用，且強于甲素和丑素。大鼠皮下注射乙素50mg／kg具有與兔相似的鎮(zhèn)痛效力。乙素100mg的鎮(zhèn)痛療效均較復(fù)方阿斯匹林為優(yōu)，對鈍痛的作用強于銳痛。大鼠對乙素的鎮(zhèn)痛作用能產(chǎn)生耐受性，但產(chǎn)生的速度約比嗎啡慢1倍，并與嗎啡之間有交叉耐受性。采用小鼠豎尾試驗、嗎啡成癮猴的代替試驗、丙烯嗎啡催癮試驗以及慢性給藥后的戒斷癥狀試驗，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)乙素有成癮性。鎮(zhèn)痛有效劑量對呼吸無明顯抑制作用，也無便秘等不良反應(yīng)。 (2)用于催眠、鎮(zhèn)靜與安定作用經(jīng)兔、鼠、犬、猴等動物試驗，證實較大劑量的延胡索乙素有明顯的催眠作用。犬皮下注射5～20min后出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、安定、不逃避和馴服等外觀行為的改變，30min后出現(xiàn)嗜睡，持續(xù)約80min，但感覺仍存在，且易被驚醒。乙素對猴也有馴服作用，能明顯降低小鼠自發(fā)活動與被動活動、但不能消除其翻正反射，顯示無麻醉作用，但能明顯增強環(huán)己巴比妥鈉的催眠作用。乙素還能對抗咖啡因和苯丙胺的中樞興奮作用，降低大量苯丙胺的毒性作用，對抗戊四氮所致的驚厥，但卻增每士的寧所致的驚厥，對電休克無對抗作用，僅略能協(xié)同苯妥英鈉的抗電休克作用。對于小鼠灌服致幻劑麥司卡林后所致的特殊的抓頸背動作，也有抑制作用。乙素對小鼠、兔和貓的條件反射有選擇性抑制作用。但對動物分化相與條件反射均無明顯作用，此作用與氯丙嗪和利血平相似。乙素對犬有輕度的中樞性鎮(zhèn)吐作用，對大鼠有輕度降低體溫作用?！ ?/p>
乙素對中樞作用的原理
乙素對中樞作用的原理為：乙素對大腦皮層及皮層下的電活動都能抑制，特別是皮層運動區(qū)更為敏感。但將藥液直接涂于皮層上或在孤離皮層表面，均證明乙素并非直接作用于皮層表面。貓側(cè)腦室注射乙素1～2mg／kg可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。靜注乙素40mg／kg可明顯抑制電刺激皮膚誘發(fā)的驚醒型腦電波，同時抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和下丘腦的誘發(fā)電位。在對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行性功能的作用上與氯丙嗪有相似之處，但不盡相同，如氯丙嗪不阻斷橄欖下核區(qū)的抑制功能。用脊髓貓、電刺激腓神經(jīng)試驗，表明乙素可抑制脊髓貓的反射活動。又電刺激貓的背根的試驗表明乙素對脊髓的電活動也有抑制作用，但不及它對腦干的作用明顯。乙素對5一HT含量無明顯影響。利血平的鎮(zhèn)靜作用能被單胺氧化酶抑制劑翻轉(zhuǎn)成為興奮活動，而乙素的鎮(zhèn)靜作用作用卻不受其影響。說明兩者作用方式也不相同。乙素對交感神經(jīng)節(jié)后末梢介質(zhì)釋放的影響與利血平、嗎啡有所不同，乙素的鎮(zhèn)痛作用的選擇性不及嗎啡高，安定作用比氯丙嗪弱。乙素鎮(zhèn)靜作用較明顯，且作用迅速而持久，在出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用的同時，腦電圖顯示明顯的同步化高壓慢波，此現(xiàn)象較明顯。所以乙素神經(jīng)藥理的特點就是快速的鎮(zhèn)靜、催眠作用并伴有明顯的同步化的腦電波。因而認(rèn)為乙素可能是屬于新類型的中樞抑制劑。（3）對中樞的其他影響延胡索乙素能明顯抑制大鼠腦伏核神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率?！ ?/p>
對心血管系統(tǒng)的影響
對心血管系統(tǒng)的影響延胡索乙素對大鼠心電圖各參數(shù)有特異的影響，使心率減慢（P＜0．01），使P波變低平，倒置，甚至消失，并延長P一R間期（P＜0．01）Q一T間期（P＜0．01）不影響QRS綜合波和R波。延胡索乙素引起心電圖的改變類似于戊脈安，但不同于奎尼丁。證實了其抗心律失常作用和對心電圖影響的機制可能與拮抗Ca2+有關(guān)。延胡索乙素52uM 能明顯抑制豚鼠左房肌收縮力和腎上腺素誘發(fā)的自律性，延長功能性不應(yīng)期，而對興奮性無影響。此外對豚鼠右房肌收縮力和自律性也具有明顯的抑制作用。使異丙腎上腺素正性頻率作用的劑量一效應(yīng)曲線非平等性右移，并使最大頻率反應(yīng)顯著降低；還能顯著對抗CaCl2的正性頻率作用。結(jié)果提示延胡索乙素對豚鼠心房肌的作用可能是通過拮杭Ca2+實現(xiàn)的。延胡索乙素有對抗氯仿誘發(fā)小白鼠室顫的作用；可使氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常轉(zhuǎn)為竇性心律；能對抗氯仿一腎上脾素誘發(fā)家兔的心律失常；能提高哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常量，致室顫量和致死量。麻醉開胸犬iv延胡索乙素后，LVSP、dp／dtmax及VCE±dp/dtmax 等指標(biāo)均出現(xiàn)明顯的先興奮后抑制的雙向作用。其中＋dp／dtmax 與心指數(shù)在給藥后1～2min明顯增大（P＜ 0．01）。說明心肌收縮力加強，心室肌收縮有力，收縮速度加快。由此可認(rèn)為，dp／dtmax及心指數(shù)在給藥后一過性增大是因藥物迅速作用于交感神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素囊泡，產(chǎn)生利血平樣的"顆粒效應(yīng)"，使大量去甲腎上腺素遞質(zhì)短時間內(nèi)大量釋放所致。
對消化系統(tǒng)的影響
對消化系統(tǒng)的影響延胡索乙素在1：2×10 4 濃度時，能抑制兔離體腸管活動，并能阻斷乙酰膽堿、氯化鋇及腦垂體后葉素和5一HT對腸肌的興奮作用。乙素靜注大劑量80mg／kg也可使胃瘺犬的胃液分泌明顯抑制。 4．對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響延胡索乙素使幼年小鼠胸腺萎縮，并能明顯降低大鼠腎上腺中維生素C的含量，此提示有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌的作用，擊去垂體或以戊巴比妥鈉麻醉大鼠后，則上述作用消失，這提示其作用部位可能在下視丘。但當(dāng)連續(xù)給藥6d后，則產(chǎn)生耐受性。延胡索乙素還可影響甲狀腺功能，使甲狀腺重量增加，并可抑制小白鼠動情周期，說明對性腺功能也有一定影響。 5．其他作用延胡索乙素明顯對抗催產(chǎn)素和KCI所引起大鼠離體子宮的收縮反應(yīng)，對高K+去極后Ca2+所引起的子宮、收縮有明顯松弛作用。對催產(chǎn)素依賴細(xì)胞內(nèi)Ca2+和細(xì)胞外Ca2+兩部分收縮均有明顯抑制，但對依賴細(xì)胞內(nèi)Ca2+的收縮抑制更強。表明延胡索乙素在子宮平滑肌上具有鈣拮抗作用。 6．體內(nèi)過程小鼠灌服乙素60mg／kg，30min后，胃腸內(nèi)殘余乙素只有10％，可見乙素在胃腸道內(nèi)吸收迅速而完全。大鼠皮下注射乙素150mg／kg后，體內(nèi)分布以脂肪中為最高，肺、肝、腎次之。此后內(nèi)臟含量下降，脂肪中含量卻增加，這顯然與乙素脂溶性大有關(guān)。又從大鼠與兔實驗證明，乙素極易透過血腦屏障而進(jìn)入腦組織，幾分鐘內(nèi)即出現(xiàn)較高濃度，但30min后即降低，2h后低于血中的含量。這與臨床所見乙素鎮(zhèn)靜作用出現(xiàn)迅速而不持久現(xiàn)象相吻合。兔腹腔注射乙素后，以原形從尿中排出者只為給藥量的1／300，而糞便中排出量則更少，此表明乙素在體內(nèi)經(jīng)代謝后才排出體外；但大鼠皮下注射乙素后，主要經(jīng)腎排泄，于給藥后12h內(nèi)排出約占80％以上。 [毒性] 延胡索乙素給小鼠靜注LD50 分別為146mg／kg，151～158mg／kg，100mg／kg。麻醉貓靜注乙素40mg／kg后，則使血壓略降，心率減慢，心臟功能無明顯變化，正常兔靜注乙素20～40mg／kg時，呼吸短暫興奮，劑量增大至60mg／kg 時，則呼吸呈現(xiàn)抑制。猴第一次灌胃乙素85mg／kg或100mg／kg或皮下注射80mg／kg無明顯毒性；灌胃180mg／kg，先出現(xiàn)短時興奮，繼而較嚴(yán)重地抑制極度鎮(zhèn)靜和較深度的催眠作用，感覺并不喪失，隨后發(fā)生四肢震顫性巴金森綜合征，心電圖和呼吸均正常，尿中有管型，數(shù)天后可恢復(fù)。當(dāng)每天灌服85mg／kg，連續(xù)2周，除出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，催眠作用外，于第4～7天的反應(yīng)基本與灌胃180mg／kg者相似。肉眼觀察內(nèi)臟無明顯變化，組織病理檢查發(fā)現(xiàn)心臟和腎臟有輕度混濁腫脹。
[毒 性]
[不良反應(yīng)]
用 途
[成分來源] 罌粟科植物延胡索（元胡）Corydalis yanhusuo W.T. Wang 塊莖，得消旋體，伏生紫堇C.decumbens（Thunb.）Per.S．塊莖，得消旋伍，小花黃堇 C.racemosa（Thunb．）Pers.全草，得消旋體，黃塋（深山紫堇）C.pallida（Thunb．）Pers. 根，得消旋體，防己科植物華千金藤 Stephania sinica Diels 根，得左旋體，黃葉地不容 S. viridiflavens H.S.Lo et M. Yang 塊根，蕓香科植物禿葉黃皮樹 Phellodendronchinese var. glabriusculum Schneid.樹皮。
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