小兒眼-腦-腎綜合征
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眼-腦-腎綜合征(oculo-cerebro-renal syndrome or Lowe)又稱Lowe綜合征，是一種罕見的隱性遺傳病。臨床上以先天性白內(nèi)障、智能低下以及腎小管酸中毒為特點，男性多見，出生時缺陷即存在，但癥狀多出現(xiàn)在嬰兒期或更晚。眼、腦、腎病變也可分別出現(xiàn)在不同年齡，導(dǎo)致診斷困難。
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小兒眼-腦-腎綜合征的病因
(一)發(fā)病原因現(xiàn)已知本病是一種X染色體隱性遺傳，基因定位于Xp24-p26,編碼位于高爾基體的一種磷酸酶。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 有關(guān)本病的發(fā)病機制不十分清楚。
近年已發(fā)現(xiàn)本病的基因為OCRL，位于X染色體長臂xq25～26，長約58kb，含24個外顯子。編碼105kb的高爾基復(fù)合物蛋白，該蛋白具有磷酸酰肌醇(4、5)二磷酸-5-磷酸酶［phosphatidyli-nositol(4，5)bisphospbate 5-phospHatase］活性，可以催化：
①1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)轉(zhuǎn)化為1，4-二磷酸肌醇(IP3);
②1，3，4，5-四磷酸肌醇(IP4)轉(zhuǎn)化為1，3，4-三磷酸肌醇;
③4，5-二磷酸肌醇轉(zhuǎn)化為四磷酸肌醇。
上述肌醇磷脂分子本身就是細(xì)胞內(nèi)信號分子或者是信號分子產(chǎn)生的前體，IP2可水解為二酰甘油(diacyl glycerd，DG)和IP3，IP3與DG均為重要的胞內(nèi)信使，而DG則激活PKC，使信號下傳發(fā)揮重要的生理功能。IP3促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋入Ca2 ，從而啟動細(xì)胞內(nèi)Ca2 信號系統(tǒng)。
因此，OCRL基因突變后將影響IP2及IP3水平，IP2通過調(diào)節(jié)ADP核糖基化水平、磷脂酶D活性以及細(xì)胞骨架肌動蛋白組裝等作用來影響高爾基復(fù)合體中小泡的轉(zhuǎn)運，這種高爾基復(fù)合物功能的異常最終導(dǎo)致眼晶體、腎及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育上的缺陷，最終表現(xiàn)為Lowe綜合征。
2.病理改變
5歲前：腎臟病理改變僅有腎小管擴張，內(nèi)含蛋白管型及鈣沉積;
5歲后：腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)行性萎縮、間質(zhì)纖維化;某些腎小球纖維化或玻璃變性、基膜增厚。眼晶體白內(nèi)障也可見到。腦的病理改變包括腦萎縮、腦積水、腦室擴張等。
小兒眼-腦-腎綜合征的癥狀
［癥狀］
患兒絕大多數(shù)為男性，出生后數(shù)月或兒童期出現(xiàn)癥狀，眼、腦、腎表現(xiàn)可先后出現(xiàn)。
1.分期 按自然病程可分為3期：
頭部表現(xiàn)：可出現(xiàn)各種頭顱畸形如前額高突、馬鞍鼻、長卡頭、高腭弓等，伴嚴(yán)重智能低下，肌張力低下、腱反射減弱或消失?？沙霈F(xiàn)過度興奮、喊叫乃至全身驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。
眼部表現(xiàn)：以先天性白內(nèi)障及先天性青光眼常見，可伴眼球飄浮樣運動、眼震、失明，且常因失明而就診。
本期往往無腎臟異常表現(xiàn)，但可出現(xiàn)明顯佝僂病體征。
(2)兒童期：隨著病情進(jìn)展，逐步出現(xiàn)一項或多項Fanconi綜合征表現(xiàn)，因此臨床上多表現(xiàn)為不完全性Fanconi綜合征?？上群蟪霈F(xiàn)腎小管性蛋白尿，腎小管性酸中毒也較常見，而糖尿往往不明顯，多無低血鉀以及多尿，即使有也表現(xiàn)輕微。全氨基酸尤以賴氨酸和酪氨酸明顯，還可出現(xiàn)高磷尿癥而致血磷降低，引起抗維生素D性佝僂病或骨質(zhì)疏松，此外，部分病人可出現(xiàn)臍疝、隱睪以及手指小關(guān)節(jié)炎，眼部異常：瞳孔縮小、角膜混濁、晶體混濁、眼壓增高、視力減退等。
(3)成年期：隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，患者可在成年期出現(xiàn)不同程度的腎功能減退，并且因腎功能衰竭、營養(yǎng)不良致嚴(yán)重感染等并發(fā)癥而死亡。
2.主要表現(xiàn) 有眼、腦、腎表現(xiàn)：
(1)眼癥狀：嚴(yán)重視力障礙，只有光感或全盲。先天性雙側(cè)白內(nèi)障，伴有先天性青光眼(牛眼)。常有粗大的眼球震顫及畏光。
(2)腦癥狀：嚴(yán)重智力發(fā)育遲緩，有的病兒常持續(xù)痛哭叫喊。腱反射減弱或消失，肌張力低下，但無麻痹。
(3)腎小管功能障礙：常有腎小管型蛋白尿，尿中可見紅細(xì)胞、白細(xì)胞、顆粒管型;少數(shù)病人有腎性糖尿。腎小管對碳酸氫鹽重吸收及酸化尿液功能障礙，出現(xiàn)高血氯性腎小管酸中毒，常為遠(yuǎn)端曲管酸中毒。中-重度多組氨基酸尿(賴氨酸、酪氨酸為多)、尿磷增多、血磷低。后期可發(fā)生慢性腎功能不全。
(4).其他表現(xiàn) 約1/4病兒有臍疝、隱睪癥、佝僂病等。患兒可有頭顱畸形，如長頭、前額突出等;此外還可見到馬鞍鼻、高腭弓等畸形。
［診斷］
基因診斷：由于本病基因已明確，已發(fā)現(xiàn)近20種突變，60%以上病人可檢出突變致病基因。因此，對疑診為Lowe眼腦腎綜合征的病人，可篩查有無OCRL基因突變，可確診病人及攜帶者，而且可在發(fā)病前確立診斷。
臨床癥狀診斷：確診Lowe綜合征并不困難，診斷困難往往是因為只發(fā)現(xiàn)眼部先天性改變，而腦部與腎臟表現(xiàn)輕微或不典型，此時須做詳細(xì)的血、尿的生化分析來幫助診斷，必要時動態(tài)觀察腎臟及腦部的變化，對確立診斷有較大作用。
小兒眼-腦-腎綜合征的診斷
小兒眼-腦-腎綜合征的檢查化驗
1.尿液檢查
(1)、標(biāo)本的采集：用清潔容器隨時留取新鮮尿液100~200毫升，最好以清晨第一次尿液。不能立即送檢則應(yīng)先貯存于冰箱中。
(2)、正常尿液呈現(xiàn)弱酸性，尿糖及尿蛋白定性均為陰性。
(3)、尿沉渣顯微鏡檢，包括細(xì)胞成分(紅細(xì)胞、白細(xì)胞)、管型、鹽類結(jié)晶等。尿中有大量白細(xì)胞說明泌尿系統(tǒng)有炎癥;有大量紅細(xì)胞說明尿血，常見于結(jié)石、結(jié)核及腫瘤;尿中出現(xiàn)管型，說明腎臟有器質(zhì)性疾病存在;如有大量草酸鈣結(jié)晶，則說明有尿路結(jié)石的可能。
本病檢查顯示，有紅細(xì)胞，白細(xì)胞顆粒管型、有腎小管性蛋白尿、尿糖、氨基酸尿，尿磷增多。含氨基酸尿癥出現(xiàn)較早，可在新生兒期出現(xiàn)，尿中賴氨酸及酪氨酸濃度升高最顯著。高鈣尿癥。
2.血液檢查 腎小球濾過率下降。血磷降低，堿性磷酸酶增高，代謝性酸中毒、肌酐增高等。高膽固醇血癥。
3.腎活檢 腎小球和腎小管基膜加厚，間質(zhì)纖維化，足突融合等。
4.頭部影像學(xué)檢查 頭部可見腦室周圍白質(zhì)密度減低，腦積水，腦穿通畸形，小腦發(fā)育不良等。MRI可見兩類改變：
(1)T2相或增強掃描：可見不規(guī)則片狀高密影，可能系腦膠質(zhì)增生或脫髓鞘病變。
(2)T1相及增強掃描：低密度改變，提示囊性改變。
5.其他 應(yīng)做腦電圖，腦電圖可發(fā)現(xiàn)頭顱異常波型。X線檢查，長骨干骺端可發(fā)現(xiàn)佝僂病樣特異改變。B超、心電圖等常規(guī)檢查。
小兒眼-腦-腎綜合征的鑒別診斷
須與其他原因所致的多發(fā)性發(fā)育畸形以及維生素D缺乏或營養(yǎng)不良所致疾病鑒別。如嚴(yán)重生長發(fā)育障礙、佝僂病、氨基酸尿及眼異常等。
小兒眼-腦-腎綜合征的并發(fā)癥
發(fā)生營養(yǎng)障礙、佝僂病、白內(nèi)障、驚厥、青光眼、高血氯性腎小管中毒、智力低下;還常并發(fā)各種感染，并可伴發(fā)臍疝，隱睪等異常。
晚期發(fā)生慢性腎功能衰竭 又稱慢性腎功能不全，是指各種原因造成的慢性進(jìn)行性腎實質(zhì)損害，致使腎臟明顯萎縮，不能維持其基本功能，臨床出現(xiàn)以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，也稱為尿毒癥。
小兒眼-腦-腎綜合征的預(yù)防和治療方法
(一) 預(yù)防
做好遺傳學(xué)咨詢，做好孕期保健，積極防治各種感染性疾病。為降低和扭轉(zhuǎn)新生兒出生缺陷發(fā)生率，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前：
婚前體檢：在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。
孕期保?。涸袐D盡可能避免危害因素;包括遠(yuǎn)離輻射、農(nóng)藥、噪音、煙霧、酒精、藥物、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。
在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時還要進(jìn)行染色體檢查。預(yù)防措施參照其他出生缺陷性疾病。
一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實可行的診治措施。
(二)預(yù)后
本病預(yù)后較差，絕大多數(shù)病人常因繼發(fā)感染或進(jìn)行性腎功能衰竭死于兒童期。最終發(fā)展至終末腎衰，偶有活至成年的患者。如能維持治療度過兒童期，病情有可能隨年齡增長而減輕。
小兒眼-腦-腎綜合征的西醫(yī)治療
盡管本病的致病基因已明確，但其詳細(xì)的病理生理過程并不非常清楚，目前治療上尚無突破，仍以對癥、支持治療為主。
4.抗感染治療 感染是重要的死因之一。本病患兒易并發(fā)各種感染，因此需積極控制感染這也是。
1.眼疾治療 針對本病眼部表現(xiàn)可相應(yīng)行晶體切開、小梁切除以及前玻璃體切除手術(shù)。
3.腎臟病治療 有高鈣尿癥者還需口服氫氯噻嗪，降低尿鈣，以免形成腎臟鈣化及腎結(jié)石。還需要糾正酸中毒、補足液體量、補磷、給予維生素D制劑等以維持酸堿平衡，緩解佝僂病表現(xiàn)。
2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀治療 本征存在的各種神經(jīng)系統(tǒng)畸形，一般不需外科處理，全身驚厥者可給予止痙藥口服，均能收到良好效果;而對于各種行為異常以及智能低下，尚缺乏有效治療藥物。
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