小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征
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維斯科特-奧爾德里奇綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)即濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征，是一種少見的T細(xì)胞、B細(xì)胞和血小板均受影響的X-連鎖隱性遺傳性疾病，以免疫性缺陷、濕疹和血小板減少三聯(lián)癥為臨床表現(xiàn)。
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小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
WASP基因編碼在Xp11.22的OATL1(DXS6950)和GATA(DXS1126的遠(yuǎn)端)區(qū)，其結(jié)合標(biāo)記片段為DXS255和TIMP。包含12個外顯子，分為WASP-同源區(qū)1(WASP-homology 1，WH1)，pleckstrin同源區(qū)(PH)，三磷酸鳥苷酶結(jié)合區(qū)(GTPase binding domain，GBD)，脯氨酸豐富區(qū)和WASP-同源區(qū)2(WH2)。WH2又分為verprolin區(qū)(VD)和cofilin區(qū)(CD)。其表達蛋白質(zhì)命名為Wiskott Aldfich綜合征蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome protein，WASP)。
大多數(shù)WASP基因突變為單個堿基變化，導(dǎo)致錯義或無義突變。其次為單個堿基缺失或插入所致的基因異常伴有移碼突變，偶然發(fā)生內(nèi)含子突變。重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院最近證實一對患WAS的雙胎男性同胞的WASP基因點突變，并證實其母為異?；?a href="/w/%E6%90%BA%E5%B8%A6%E8%80%85" title="攜帶者">攜帶者。
(二)發(fā)病機制
WASP是一種僅在造血細(xì)胞系列表達的胞漿蛋白，其在調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和血小板對外界刺激后的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)重新組合中起著關(guān)鍵性的作用。最近推測WASP異?？赡軐?dǎo)致造血細(xì)胞移動功能及形態(tài)學(xué)改變，與WAS的發(fā)生密切相關(guān)。
PH區(qū)錯義突變導(dǎo)致WASP水平降低，臨床癥狀輕微;而C-末端錯義及無義突變和內(nèi)顯子突變則導(dǎo)致WASP無表達，臨床癥狀嚴(yán)重;但這種相關(guān)性也并不絕對?？赡苓€有其他重要的遺傳學(xué)和(或)環(huán)境因素控制著WASP基因突變的穩(wěn)定性。
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的癥狀
1.出血傾向 出血常在生后6個月內(nèi)，甚至出生時出現(xiàn)，包括紫癜、黑便、咯血和血尿。血小板明顯減少，血小板體積變小為該病的特點。糖皮質(zhì)激素和大劑量IVIG不能提高血小板數(shù)量。一些病兒血小板減少和出血傾向是惟一的臨床表現(xiàn)，稱為X-連鎖血小板減少癥(XLT)。
2.異位性濕疹 見于80% WAS病兒，常發(fā)生于出生后，程度可輕可重，細(xì)菌感染和食物過敏可加重濕疹。
3.感染 化膿性外耳道炎發(fā)生率為78%，鼻竇炎24%，肺炎45%。嚴(yán)重感染如敗血癥發(fā)生率為24%，腦膜炎7%，腸道感染13%?；颊呖砂l(fā)生嚴(yán)重的病毒感染，如巨細(xì)胞病毒、水痘病毒、單純皰疹病毒等。卡氏肺囊蟲和念珠菌感染的發(fā)生率分別為9%和10%。同時存在血小板減少、反復(fù)感染、濕疹三聯(lián)征者只占27%。5%的病例在診斷前惟一的表現(xiàn)是血小板減少。
4.其他表現(xiàn)
(1)自身免疫性疾病發(fā)生率為40%，最常見為溶血性貧血，其次為血管炎、腎臟疾病、過敏性紫癜和炎癥性腸道疾病。其他有中性粒細(xì)胞減少癥、皮肌炎、復(fù)發(fā)性神經(jīng)血管性水腫、虹膜炎和腦血管炎。
(2)13%的病例發(fā)生腫瘤，平均年齡為9.5歲，隨年齡增長，其發(fā)生率還要高些。主要為淋巴網(wǎng)狀惡性腫瘤，個別為膠質(zhì)瘤、聽神經(jīng)瘤和睪丸癌。
(3)其肝脾及淋巴結(jié)腫大。
診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性嬰兒反復(fù)感染、濕疹、血小板減少、出血性皮疹并伴有血清IgA和IgE增加、IgM減少、同族血凝素缺乏，對多糖蛋白的抗體反應(yīng)減弱。血小板體積減小特別有助于WAS患兒的診斷。T細(xì)胞CD43表達減少也具診斷意義。
對于不典型病例，基因序列分析可明確診斷。基因診斷也用于男嬰產(chǎn)前診斷和明確攜帶者。采取胎兒血標(biāo)本分析血小板數(shù)量和大小亦可進行產(chǎn)前診斷。
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的診斷
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的檢查化驗
血清IgM濃度下降，IgG濃度僅輕度降低或正常，而IgA及IgE可能升高。免疫球蛋白和白蛋白分解代謝率是正常人的2倍。同族血凝素滴度很低，對多糖抗原、白喉、破傷風(fēng)類毒素或流感桿菌b疫苗的抗體反應(yīng)低下。噬菌體Φx174靜脈注射不能激發(fā)免疫記憶反應(yīng)和免疫球蛋白同種型轉(zhuǎn)換。一般而言，對減毒活病毒疫苗的免疫反應(yīng)正常。部分病兒存在IgG亞類缺陷，以IgG2缺乏為主。B細(xì)胞數(shù)量明顯增加，而T細(xì)胞數(shù)量顯著減少。
約50%患兒淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)低下。90%的病兒遲發(fā)皮膚過敏反應(yīng)減弱(因局部出血而較少應(yīng)用)。
淋巴細(xì)胞CD43糖蛋白表達減少或消失也是該病的顯著標(biāo)志。淋巴細(xì)胞表面微絨毛變少或缺失，掃描電鏡可見患兒淋巴細(xì)胞表面較正常者光滑。
血小板減少和血小板體積變小也是本病的特征性表現(xiàn)，血小板計數(shù)為(1～4)×1010/L，骨髓巨核細(xì)胞正常或增多，提示血小板無效生成。由于持續(xù)性失血可致缺鐵性貧血。
1.X線檢查 胸部平片常顯示有肺部感染，偶見骨膜下出血。頭顱側(cè)位平片可見咽后壁淋巴組織發(fā)育不良。
2.B超檢查 可發(fā)現(xiàn)肝、脾腫大，關(guān)節(jié)腔積液等。
3.CT檢查 尚應(yīng)做CT等檢查，可發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血等。
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的鑒別診斷
以血小板減少和出血為惟一表現(xiàn)時，應(yīng)與血小板減少性紫癜相鑒別，基因序列分析可明確診斷。
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的并發(fā)癥
可發(fā)生黑便、咯血和血尿;發(fā)生敗血癥、腦膜炎、腸道感染、嚴(yán)重的病毒感染、卡氏肺囊蟲、念珠菌感染等;可發(fā)生溶血性貧血、血管炎、腎臟疾病、過敏性紫癜、虹膜炎和腦血管炎等自身免疫性疾病;可發(fā)生失血性貧血和惡性腫瘤。
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的預(yù)防和治療方法
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。
3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征臨床較為少見，預(yù)后不好，因此早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。基因診斷可用于男嬰產(chǎn)前診斷和明確攜帶者。采取胎兒血標(biāo)本分析血小板數(shù)量和大小亦可進行產(chǎn)前診斷。
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
1.一般處理 確診為WAS的胎兒，宜做剖宮產(chǎn)，以避免分娩時可能出現(xiàn)的顱內(nèi)出血。為防止頭部外傷，應(yīng)在1歲內(nèi)戴以頭盔。由于長期失血而致貧血者，應(yīng)補充鐵劑。積極治療濕疹和自身免疫性疾病。輸注血小板或其他新鮮血液制品時，供體必須進行巨細(xì)胞病毒篩查和先行照射以防移植物抗宿主病。
注意監(jiān)測各種感染，并給予有效的抗微生物制劑。IVIG可常規(guī)用于感染的預(yù)防。由于WAS病兒免疫球蛋白代謝率增高，因此IVIG的用量應(yīng)較大，每月大于400mg/kg，或每2～3周1次。
2.脾切除 脾切除術(shù)能使血小板數(shù)量增加和體積增大，但有發(fā)生敗血癥的危險。因此脾切除術(shù)后應(yīng)終身使用抗菌藥物預(yù)防感染。
3.干細(xì)胞移植 骨髓或臍血干細(xì)胞移植是目前根治WAS最有效的方法。若能提供HLA同型供體(如雙胎同胞臍血)，骨髓移植的成活率為90%;而半合子和配型的無關(guān)供體(MUD)移植成活率分別為34%和65%。5～6歲前接受MUD移植的效果比年長兒好。移植前應(yīng)行照射，移植后應(yīng)給予免疫抑制藥物或抗T細(xì)胞抗體。
(二)預(yù)后
小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征的護理
以往患者一般在生后3.5年內(nèi)死于感染，目前存活時間已延長在11歲以上，部分病人達到20歲以上，生活質(zhì)量明顯提高。死亡的原因為感染(44%)，出血(23%)和惡性腫瘤(26%)。30歲后發(fā)生惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤的機會突增，干細(xì)胞移植明顯改善感染和出血，但對預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生效果并不滿意。
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