小兒原發(fā)性血小板增多癥
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特發(fā)性或原發(fā)性血小板增多癥(primary thrombocytosis，簡(jiǎn)稱ET) ，由于本病常有反復(fù)出血，又名出血性血小板增多癥，是一種以巨核細(xì)胞系增殖為主的骨髓增生性疾患，發(fā)病率不高，小兒比較少見。臨床以出血、血栓形成及持續(xù)性血小板增多，伴有其他造血細(xì)胞系的輕度增生為特點(diǎn)。臨床上凡原因不明的血小板數(shù)持續(xù)增多，>1000×109/L，排除其他骨髓增生性疾病后，就可考慮本病。
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小兒原發(fā)性血小板增多癥的病因
(一)發(fā)病原因
病因不明。血小板計(jì)數(shù)大于平均值的兩倍標(biāo)準(zhǔn)差(±2SD)以上稱為血小板增多(thrombocytosis)。見于原發(fā)性的骨髓增殖性疾病，如原發(fā)性血小板增多或慢性髓系白血病。是多能造血干細(xì)胞的一種克隆異常。導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞持續(xù)明顯增殖，血小板生成增多，加上脾和肝儲(chǔ)存血小板的釋放，但血小板壽命大多正常。伴有退行性血管病變或血小板數(shù)增加的老年病人，可導(dǎo)致出血或栓塞。
與慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化和紅白血病之間關(guān)系密切，可合稱為骨髓增生綜合征，彼此間可以相互轉(zhuǎn)化，故認(rèn)為是同一種疾病的不同階段
(二)發(fā)病機(jī)制
1.骨髓內(nèi)巨核系分化之多能干細(xì)胞水平上的惡性變，導(dǎo)致惡性增殖。本病不僅有持續(xù)性骨髓的巨核細(xì)胞系增殖，還有髓外浸潤(rùn)特點(diǎn)，在肝、脾等組織內(nèi)出現(xiàn)以巨核細(xì)胞系為主的增殖灶。
2.部分病人有凝血機(jī)制不正常，如纖維蛋白原、凝血酶原、因子V、因子Ⅷ的減少，毛細(xì)血管脆性增加。
3.血小板持續(xù)增高：血小板功能缺陷，粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常。骨髓的血小板產(chǎn)生率可增高6倍，加上髓外組織增生，儲(chǔ)存池所釋放的血小板進(jìn)入血液循環(huán)，血小板壽命正常，導(dǎo)致外周血小板持續(xù)性極度增高，血小板功能常有異常。
4.血栓形成的機(jī)制：因血小板過多，且功能異常，加上有血管病變存在，活化的血小板產(chǎn)生血栓素，易引起血小板的聚集和釋放反應(yīng)，可微血管內(nèi)形成血栓。
5.出血的機(jī)制：血栓栓塞區(qū)破裂出血，血栓形成消耗了過多的凝血因子，造成凝血障礙，造成臨床上出血。
小兒原發(fā)性血小板增多癥的癥狀
每年發(fā)病率為0.1/10萬人口，起病緩慢，多數(shù)為數(shù)月至數(shù)年。20%患者無癥狀，尤其小兒患者。
出血：出血癥狀以鼻出血、碰撞后易出現(xiàn)瘀斑、血尿、齒齦出血及消化道出血較多見，為自發(fā)性，可反復(fù)發(fā)作。亦有因術(shù)后出血不止或發(fā)現(xiàn)脾大才被發(fā)現(xiàn)。少數(shù)有泌尿道、呼吸道出血，偶有腦出血死亡者。
血栓形成：約1/3患者有靜脈或動(dòng)脈血栓形成，以肢體多見，可有肢端發(fā)涼、怕冷、灼痛感、末梢麻木，繼而出現(xiàn)間歇性跛行，最后發(fā)展為靜息痛、夜間痛，皮膚粘膜可有瘀斑、皮溫降低，皮膚干燥，手指，腳趾局部缺血，指趾干性壞疽。
淺靜脈血栓：靜脈以脾、腸系膜及下肢靜脈為血栓好發(fā)部位。呈紅腫、青紫、皮溫高，疼痛、壓痛。深靜脈血栓局部疼痛，
淺靜脈血栓：可摸及索狀物，血栓肢體腫脹、青紫、皮溫低，可有靜脈性壞疽，可發(fā)生肝、脾、腸系膜血栓引起腹痛，惡心、嘔吐。肺、腎、腎上腺或腦內(nèi)等臟器亦可栓塞，可成為致死的原因。
肝脾腫大：80%患者脾大，一般為輕到中度腫大，20%患者可有無癥狀的脾梗死而脾萎縮。約40%患者有肝大。
可有頭暈，非特異性的頭痛，視覺模糊，手足部感覺異常，乏力等全身癥狀。
診斷標(biāo)準(zhǔn)：
1.有出血、栓塞和脾大的癥狀和體征
2.血小板計(jì)數(shù)>1000×109/L，血片中血小板成堆，巨型血小板和巨核細(xì)胞碎片。血小板腎上腺素和膠原的聚集反應(yīng)可減低。
3.骨髓增生活躍或極度活躍，巨核細(xì)胞增生，體積大，胞漿豐富，骨髓鐵通常存在。
4.白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞增加。
5.紅細(xì)胞量正常、無Ph染色體、無淚珠狀紅細(xì)胞和骨髓纖維化大量增加的現(xiàn)象。
小兒原發(fā)性血小板增多癥的診斷
小兒原發(fā)性血小板增多癥的檢查化驗(yàn)
1.血液檢查
(1)血小板：
血小板計(jì)數(shù)：血小板顯著增高，血小板(1000～3000)×109/L，由于數(shù)目過高，計(jì)數(shù)不準(zhǔn)確。
血小板比積：以比積管測(cè)定血小板層的高度，常能較好反映血小板的變化。
血涂片：血小板形態(tài)顯著變異，巨大畸形血小板多見。涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶見巨核細(xì)胞碎片。
血小板聚集試驗(yàn)：血小板對(duì)膠原、ADP及花生四烯酸誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)下降，對(duì)腎上腺素的反應(yīng)消失是本病的特征之一。
出、凝血試驗(yàn)：血小板功能下降 血小板黏附、聚集、釋放功能減低，出血時(shí)間延長(zhǎng)，血塊回縮不良，凝血酶原時(shí)間和凝血活酶生成時(shí)間延長(zhǎng)。血小板因子-Ⅲ活力減弱，有效性減低。
(2)白細(xì)胞：
白細(xì)胞計(jì)數(shù)：白細(xì)胞增多(10～30)×109/L之間，95%病例在10.0×109/L以上，最高可達(dá)60.0×109/L。以中性多形核粒細(xì)胞增多為主，
血涂片：血片中可見少量中、晚幼粒細(xì)胞。
(3)紅細(xì)胞：在疾病某一階段可有不同程度的貧血，一般呈小細(xì)胞或正常細(xì)胞低色素性，與失血有關(guān)。
2.骨髓象：以巨核細(xì)胞和血小板增生為主。原始與幼稚巨核細(xì)胞增多，血小板成堆。中性粒細(xì)胞增多，1中性粒細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶活性增加。
3.毛細(xì)血管脆性試驗(yàn) 根據(jù)需要選擇毛細(xì)血管脆性試驗(yàn),結(jié)果陽性。
4.血清學(xué)生化檢測(cè)：血清酸性磷酸酶、鉀、鈣、磷、乳酸脫氫酶及尿酸含量測(cè)定均增多。
小兒原發(fā)性血小板增多癥的鑒別診斷
原發(fā)性血小板增多中，血小板的產(chǎn)生對(duì)正常調(diào)控機(jī)制無應(yīng)答，不會(huì)出現(xiàn)在正常情況下由于血小板增多而導(dǎo)致的巨核細(xì)胞減少的現(xiàn)象。
繼發(fā)性血小板增多癥：外科切除脾臟或功能性脾缺失的患者， 血小板計(jì)數(shù)可增多。因而對(duì)于這類脾缺失的患者，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)增多屬正常。注入腎上腺素可以在保持血小板總量不變的情況下，使機(jī)體內(nèi)血小板從脾臟動(dòng)員入血而產(chǎn)生短暫的血小板升高。因球型細(xì)胞，Pappenheim小體，紅細(xì)胞及白細(xì)胞碎片，或者是細(xì)菌的存在而引起。
真性紅細(xì)胞增多癥：以紅細(xì)胞增多為突出表現(xiàn)，出現(xiàn)多血質(zhì)及高黏滯血癥所致的表現(xiàn)，常伴脾大。
骨髓纖維化：外周血中有幼紅、幼粒細(xì)胞，紅細(xì)胞大小不等及見到淚滴樣紅細(xì)胞增多，骨髓大多干抽，骨髓活檢有纖維化的表現(xiàn)。
紅白血病：表現(xiàn)為紅、白(主要是粒)兩系的惡性增生，最后可發(fā)展成為典型的急性粒細(xì)胞白血病或急性粒、單核細(xì)胞白血病。
小兒原發(fā)性血小板增多癥的并發(fā)癥
紅斑性肢痛病：下肢血管栓塞后，可表現(xiàn)肢體麻感、疼痛、甚至壞疽。間歇性跛行。腸系膜血管血栓形成可致嘔吐、腹痛。
少數(shù)病人可轉(zhuǎn)為骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥或慢性粒細(xì)胞白血病。重要臟器有血栓形成及出血常為本病致死的主要原因。
小兒原發(fā)性血小板增多癥的預(yù)防和治療方法
因病因尚不明確，原發(fā)性血小板增多癥尚無確切的預(yù)防措施。臨床上如有不明原因的出血要及時(shí)就診，發(fā)現(xiàn)疾病后及早治療。
小兒原發(fā)性血小板增多癥的中醫(yī)治療
方：女貞子 20-30g，熟地 10-15g，山萸肉 10-15g，仙靈脾 10-15g，黃芪 10-20g，莪術(shù) 6-15g，生蒲黃 6-10g，赤芍 10-20g，水蛭 2-4g，白花蛇舌草 15-30g，蛇莓 10-20g，半枝蓮 10-30g
每日 1劑，水煎服。
癥狀明顯時(shí)：
補(bǔ)陽還五湯加減：
黃芪 30g、赤芍 20g、當(dāng)歸10g、地龍10g、紅花10g、丹參20g、牛膝15g、炒白術(shù) 30g、 石斛 l5g、郁金10g、每日 1劑，水煎服。
小兒原發(fā)性血小板增多癥的西醫(yī)治療
(一)治療
治療的目的在于使血小板數(shù)<600000/μl，而無明顯臨床毒性或抑制其他骨髓成分的現(xiàn)象。
1.血小板清除術(shù) 也稱血小板單采術(shù)。適用于起病急，病情重，伴有栓塞或出血并發(fā)癥的患者，目的是迅速降低血小板數(shù)，緩解癥狀，繼用32P或化療。常用于胃腸道出血、妊娠及分娩、選擇性手術(shù)前。
2.放射性32P 劑量為2.7mCi/m2靜脈注射，但總量可達(dá)到但不超過7mCi。定期觀察血象，如3個(gè)月病情未好轉(zhuǎn)可再用1劑。一般1個(gè)月內(nèi)血小板開始下降，6～8周達(dá)最低值。
3. 骨髓抑制性藥物
(1)羥基脲：目前為首選，羥基脲2～4g/d，3～4天后減至1g/d。它無引起治療相關(guān)白血病的報(bào)道。適用安全，但起效慢，約4周左右，且應(yīng)給維持量，否則會(huì)反跳。
(2)白消安(馬利蘭)：以前作為首選藥物，由于羥基脲廣泛應(yīng)用，現(xiàn)仍為有效的化療藥。劑量4～6mg/d，待血小板恢復(fù)正常時(shí)停用或小劑量維持。
(3)氧芬胂(馬法蘭)：0.05mg/(kg.d)，口服，易引起骨髓抑制，應(yīng)定期查血象。
(4)苯丁酸氮芥(瘤可寧)：0.1～0.15mg/(kg.d)，待血小板減少至50%后藥量減半。
(5)氮芥：適用于合并血栓形成之重癥者，用量0.4mg/kg，溶于生理鹽水20ml內(nèi)推入，酌情給小量鎮(zhèn)靜藥。
4.血小板功能抑制藥：
阿司匹林10mg/(kg.d)口服，可減少血栓形成。
消炎痛 每次服25mg，1日～3次，口服。
5.干擾素 有抗病毒、抗增殖、有免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)分化、抑制骨髓惡性克隆形成作用。劑量：100～300U/次，隔天皮下注射，待血小板<400×109/L可停用。
6.難治性血小板增多癥，可試用阿那格雷(anagrelide)，開始0.5mg，每6小時(shí)1次口服，日總劑量2mg?？芍饾u增加每周一次(1～2mg/d)或隔周一次直至血小板計(jì)數(shù)在一比較安全的范圍(<600000/μl)，或每天最大總劑量達(dá)12mg。極少需要8mg/d。當(dāng)患者初次治療或阿那格雷劑量正在調(diào)整時(shí)，血小板計(jì)數(shù)應(yīng)每周至少檢測(cè)2次。
(二)預(yù)后
根據(jù)血小板增多的程度，病程不一。大多數(shù)病例進(jìn)展緩慢。小兒年輕者常無癥狀，可遷延多年。
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