肝母細(xì)胞瘤
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肝母細(xì)胞瘤是一種具有多種分化方式的惡性胚胎性腫瘤，它由相似于胎兒性上皮性肝細(xì)胞、胚胎性細(xì)胞以及分化的間葉成分（包括骨樣基質(zhì)、纖維結(jié)締組織和橫紋肌纖維）組成?！ ?/p>
目錄 |
流行病學(xué)
肝母細(xì)胞瘤是兒童中最常見的肝腫瘤。4％的肝母細(xì)胞瘤見于新生兒，68％發(fā)生于2歲以內(nèi)，90％發(fā)生于5歲以內(nèi)。僅有3％的患者＞15歲。新近有報(bào)道，出生體重＜1500g的新生兒肝母細(xì)胞瘤的發(fā)病率有所增加。男性患病比例略高，1.5∶1～2∶1，但沒有種族傾向?！ ?/p>
部位
％的肝母細(xì)胞瘤為單發(fā)腫物，其中57％位于右葉，15％位于左葉，27％位于兩葉。其余20％的病例為多發(fā)性腫物，位于一葉或兩葉?！ ?/p>
臨床特點(diǎn)
肝母細(xì)胞瘤通常是由于患兒腹部膨隆伴體重降低或納差而引起父母或醫(yī)師量的注意。偶爾可有惡心、嘔吐以及腹痛。黃疸見于5％的病例。罕見情況下腫瘤細(xì)胞分泌HCG，導(dǎo)致青春期早熟出現(xiàn)陰毛、生殖器增大以及聲音變粗，這些主要見于男孩。
肝母細(xì)胞瘤患者中70％伴有貧血，50％伴有血小板增多癥，其中30％的患者血小板計(jì) 數(shù)＞80009/L。診斷時(shí)90％患者AFP水平的升高。AFP水平與疾病過程平行，當(dāng)腫瘤完全切除時(shí)AFP降至正常而隨病變復(fù)發(fā)AFP水平升高。在小細(xì) 胞未分化肝母細(xì)胞瘤中AFP水平可以正?；蜉p度升高。由于嬰兒出生大約6個(gè)月以后才能達(dá)到成人正常AFP水平（<25ng/ml），因此評(píng)價(jià)嬰兒 AFP水平時(shí)應(yīng)引起注意。
其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常包括血清膽固醇、膽紅素、堿性磷酸酶以及天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶水平的升高。
CT顯示肝內(nèi)單個(gè)或多發(fā)腫物，50％病例有鈣化。
MRT及CT有助于將肝母細(xì)胞瘤與嬰兒型血管內(nèi)皮瘤，間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤及肝細(xì)胞肝癌區(qū)別開，這些病變各自尤其特有的血管等影像學(xué)特征。MRI還可顯示肝母細(xì)胞瘤的上皮及間葉成分?！ ?/p>
大體觀察
肝母細(xì)胞瘤直徑5～22cm，重150～1400g。單個(gè)或多發(fā)病變邊界清楚， 有不規(guī)則的假包膜將病變與正常肝組織分開。單純的胎兒型肝母細(xì)胞瘤可呈與正常肝相似的灰棕色，混合型肝母細(xì)胞瘤則顏色不等，可為棕色、綠色或白色。病變通 常為結(jié)節(jié)狀，切面腫瘤向外膨隆。壞死和出血區(qū)域常見，為棕色至紅色，柔軟或膠狀組織?！ ?/p>
腫瘤擴(kuò)散
臨床顯示，40%～60％肝母細(xì)胞瘤因腫瘤巨大或累及兩葉肝而無法手術(shù)切除。但是這些病例通過化療，約有85％的腫瘤大小縮小至可以手術(shù)切除。腫瘤擴(kuò)散包括局灶侵及肝靜脈或上腔靜脈?！ ?/p>
組織病理學(xué)
肝母細(xì)胞瘤具有多種組織學(xué)類型并且不同病例所占比例各不相同。一些腫瘤完全由胎兒型上皮細(xì)胞或小的未分化細(xì)胞構(gòu)成，其他腫瘤則包含多種組織類型，包括胎兒型及胚胎型上皮細(xì)胞、纖維結(jié)締組織、骨樣物質(zhì)、骨骼肌纖維、鱗狀上皮細(xì)胞巢以及含有黑色素的細(xì)胞?！ ?/p>
〖單純胎兒型上皮細(xì)胞分化〗
約占病例的1/3。胎兒型上皮細(xì)胞型肝母細(xì)胞瘤由與發(fā)育過程中胎兒肝的肝細(xì)胞相似 的小立方細(xì)胞組成，這些腫瘤細(xì)胞通常構(gòu)成窄的小梁狀。腫瘤細(xì)胞核小而圓，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯。細(xì)胞胞質(zhì)細(xì)顆粒狀或透明，反映其糖原和脂質(zhì)的含量不同， 并在低倍鏡下形成"明暗"區(qū)域。2～3層腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的小梁間可以看到毛細(xì)膽管，但很少有膽栓形成。術(shù)前化療的活檢標(biāo)本中可見髓外造血（EMH），即位于 肝竇的紅細(xì)胞及原始粒細(xì)胞的集簇。肝竇襯覆UEA-1和抗-CD34彌漫陽性的內(nèi)皮細(xì)胞和庫弗細(xì)胞，而在正常肝竇內(nèi)皮細(xì)胞僅局灶陽性。
胎兒型表型與通過流式細(xì)胞學(xué)和PCNA標(biāo)記指數(shù)檢測(cè)到的二倍體DNA含量以及低增殖活性密切相關(guān)?！ ?/p>
〖混合性胎兒型和胚胎型上皮〗
約占病例的20％，由胎兒型和成片或成簇的胚胎型上皮細(xì)胞構(gòu)成。后者細(xì)胞卵圓形或 多角狀，胞質(zhì)少，核染色質(zhì)深。細(xì)胞黏附性差，形成假菊形團(tuán)、腺樣或腺泡狀結(jié)構(gòu)。這些藍(lán)色小圓細(xì)胞與兒童腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及其他胚胎性腫瘤中的母細(xì) 胞相似。這些灶性胚胎型細(xì)胞雖然?；煊谔荷闲推ぜ?xì)胞中，但由于缺乏糖原和脂質(zhì)，因此可以通過PAS染色及油紅-O染色陰性鑒別。核分裂在胚胎型區(qū)域更為 明顯，伴有低TGF-α表達(dá)。如沒有術(shù)前化療，也可以看到EMH?！ ?/p>
〖粗大小梁型〗
在胎兒型或胎兒型和胚胎型上皮肝母細(xì)胞瘤中，3％的病例存在寬大的小梁（厚度為 6～12個(gè)或更多的細(xì)胞）。這些粗大小梁由胎兒型和上皮型上皮細(xì)胞以及胞質(zhì)豐富、核較大的第三種細(xì)胞共同構(gòu)成。雖然這種小梁與假腺體型肝細(xì)胞肝癌的小梁相 似，但前者細(xì)胞只有輕度核染色質(zhì)深染和紅細(xì)胞大小不一，核分裂也少。"粗大小梁型"僅指那些粗大的小梁是病變的顯著特征的病例。如果只是灶性存在，分類則 根據(jù)上皮或混合上皮/間葉成分。
〖小細(xì)胞未分化型〗
小細(xì)胞未分化型是指肝母細(xì)胞瘤完全由無黏附性片狀小細(xì)胞構(gòu)成，這些腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)母細(xì)胞瘤，Ewing肉瘤、淋巴瘤和橫紋肌肉瘤中的藍(lán)色小細(xì)胞相似，占腫瘤的3%。該型是肝母細(xì)胞瘤最缺乏分化的一型。
這一型通常難于識(shí)別其肝來源，少量的糖原、脂質(zhì)、膽色素以及胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞角化都有助于與轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞腫瘤鑒別。細(xì)胞排列成實(shí)性，部分區(qū)域可見細(xì)胞固縮，壞死及高核分裂活性。肝竇可以見到但與胎兒型相比明顯減少，沒有明顯細(xì)胞內(nèi)表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白以及大量Ⅲ型膠原陽性的纖維?！ ?/p>
〖混合性上皮和間葉型〗
肝母細(xì)胞瘤中最常見（44％）的類型是胎兒型和胚胎型上皮成分伴有原始間葉以及間葉來源的組織。在這些混合性腫瘤中，80％的病例除了可見上皮細(xì)胞外，還有不成熟和成熟的纖維組織、骨樣組織和軟骨樣組織。其余20％病例還有其他成分。
"簡(jiǎn)單"混合腫瘤的間葉成分散在分布于胎兒型和胚胎型上皮成分之間。原始間葉組織由輕度黏液變性的間質(zhì)構(gòu)成，間質(zhì)內(nèi)含有大量具有長形核的梭形細(xì)胞。這些細(xì)胞平行排列，之間可見膠原纖維和幼稚的纖維母細(xì)胞。含有分化好的纖維母細(xì)胞及膠原的更加成熟的纖維分隔也可以看到。
由嗜酸性基質(zhì)組成的骨樣組織是混合性病變的標(biāo)志，基質(zhì)的陷窩內(nèi)含一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞。罕見情況 下，在胎兒性上皮為主的肝母細(xì)胞瘤中，骨樣組織是唯一的間葉成分。實(shí)際上，這些骨樣物質(zhì)α1-抗胰蛋白酶，α1-抗糜蛋白酶、AFP、CEA、CgA、 EMA、vimentin及S-100陽性，提示其上皮來源。陷窩內(nèi)的細(xì)胞，雖然呈"骨母細(xì)胞樣"，具有多角形邊界，豐富嗜酸性胞質(zhì)，一個(gè)或多個(gè)圓形或卵 圓形核，但它們?cè)谀承﹨^(qū)域可能與鄰近的胚胎型上皮細(xì)胞混合，也提示上皮來源。軟骨樣物質(zhì)也可存在?！ ?/p>
〖伴有畸胎瘤特征的混合型〗
除了"簡(jiǎn)單"混合上皮/間葉肝母細(xì)胞瘤中見到的特征，約20％的病變還具有其他特 征，包括橫紋肌、骨、黏液上皮、復(fù)層鱗狀上皮以及黑色素。這些成分可散在也可與其他成分混合。將畸胎瘤樣成分與真正的畸胎瘤區(qū)別開十分重要，后者沒有胎兒 型和胚胎型上皮肝母細(xì)胞瘤區(qū)域。但是有1例囊性畸胎瘤和肝母細(xì)胞瘤同時(shí)存在的報(bào)道?！ ?/p>
分期
沒有針對(duì)肝母細(xì)胞瘤的TNM分類，但已提出一個(gè)TNM樣的體系。CCSG分類被廣泛使用。雖然初診時(shí)40%～60％患者已無法手術(shù)，10%～20％已有肺轉(zhuǎn)移，但對(duì)廣泛病變患者術(shù)前化療和肝移植已使90％患者可手術(shù)切除?！ ?/p>
癌前病變和良性腫瘤
還沒有發(fā)現(xiàn)肝母細(xì)胞瘤的癌前病變，但他必須與發(fā)生于相同年齡段的其他肝腫瘤及假瘤鑒別。嬰兒型血管內(nèi)皮瘤是肝最常見的良性腫瘤，幾乎無一例外的見于1歲以內(nèi)嬰幼兒，表現(xiàn)為無癥狀性腫物，偶爾由于血液經(jīng)肝快速分流而致充血性心力衰竭。MRI和動(dòng)脈造影對(duì)明確診斷很有幫助。
間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤是另一種良性病變，發(fā)生于2～3歲兒童，表現(xiàn)為快速增大的腫物，主要是由于位 于病變間葉部分的囊腔內(nèi)液體的堆積。CT及MRI對(duì)識(shí)別病變的囊性特征很有價(jià)值。局灶性結(jié)節(jié)性增生和結(jié)節(jié)性再生性增生可以見于幾歲的兒童但更常見于年長的 兒童。肝細(xì)胞腺瘤罕見于5～10歲患者，但是形態(tài)學(xué)上難與單純胎兒型肝母細(xì)胞瘤鑒別。
遺傳易感性
約5％患者有先天異常（表8.4），包括腎畸形，如馬蹄腎、腎發(fā)育不良和雙子 宮、胃腸道畸形，如Meckel 憩室、腹股溝疝、膈疝，以及其他畸形，如缺乏腎上腺和異位肺組織。其他引起肝母細(xì)胞瘤發(fā)病率增加的綜合征包括Beckwith-Wiedemann綜合 征、18/三體、21/三體、無心畸形綜合征、Goldenhar綜合征、Prader Willi綜合征以及Ⅰ型糖原貯積癥。
肝母細(xì)胞瘤和家族性腺瘤性息肉病(FAP)都與APC基因生殖細(xì)胞突變有關(guān)。FAP親屬包括具有5＇端APC基因突變的肝母細(xì)胞瘤患者。無FAP的患者也有APC基因的改變?！ ?/p>
分子遺傳學(xué)
細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括2號(hào)染色體全部或部分三體，20號(hào)染色體三體和11p端粒體 部分雜合性缺失（LOH）。11p缺失的物質(zhì)源于母系。LOH還見于1號(hào)染色體短臂或長臂，染色體臂1p和染色體臂1q分別來源于雙親中的哪一個(gè)，符合隨 機(jī)分布。有些病例表達(dá)TP53，但是TP53第5～9外顯子突變不常見。有報(bào)道在1例成人肝母細(xì)胞瘤中檢測(cè)到c-met, k-sam原癌基因和cyclinD1拷貝數(shù)增加。
肝母細(xì)胞瘤中存在卵巢細(xì)胞抗原，這也支持腫瘤干細(xì)胞起源?！ ?/p>
預(yù)后和預(yù)測(cè)因素
完全切除病變與預(yù)后直接相關(guān)，即初次手術(shù)后達(dá)到I期還是Ⅱ期。化療和肝移植使得90％的病例可手術(shù)切除，以致總體存活率達(dá)65%～70％。
Ⅰ期存活率幾乎為100％，Ⅱ期存活率為80％。觀察AFP水平對(duì)手術(shù)和化療的反應(yīng)可以預(yù) 測(cè)疾病的預(yù)后。初次診斷AFP水平在100～1 000 000ng/ml預(yù)后較好；<100mg/ml或>1 000 000ng/ml，預(yù)后則較差。其他預(yù)后相對(duì)較好的因素有腫瘤限于1葉、胎兒型和多灶性播散（較肝內(nèi)單一病灶而有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和血管浸潤好）。
癥狀
一、臨床癥狀無特異性常有食欲不振、厭食、體重減輕或不增加、上腹脹痛伴嘔吐和/或腹瀉，黃疸很少見。腹部膨隆是肝母細(xì)胞瘤患兒的常見癥狀，患兒的父母常會(huì)注意到或通過體檢發(fā)現(xiàn)上腹包塊絕大多數(shù)病兒因腹部腫大而就診。
二、體征主要有面色蒼白、腹部膨隆、肝臟腫大，查體在右上腹可觸及腫大的肝臟，質(zhì)地堅(jiān)硬，表面光滑大者可達(dá)盆腔，可觸及瘤結(jié)節(jié)并伴有觸痛。晚期可出現(xiàn)黃疸、腹水其他癥狀包括發(fā)育不良易激惹等。
三、部分肝母細(xì)胞瘤男性患兒以性早熟為始發(fā)癥狀發(fā)生率為2.3%，表現(xiàn)為生殖器增大，聲調(diào)低沉及陰毛生長等,原因是腫瘤細(xì)胞可合成人絨毛膜促性腺激素(HCG)。
治療
手術(shù)切除是最為有效的治療方法常輔以化療放療或免疫治療。肝母細(xì)胞瘤若能切除則預(yù)后較原發(fā)性肝細(xì)胞癌好，約1/3的患者可存活5年肝母細(xì)胞瘤多不伴有肝硬化，且腫瘤多為單發(fā)包膜完整，可行左三葉或右三葉切除切除的極量可達(dá)全肝的75%故對(duì)本病治療應(yīng)采取積極態(tài)度，爭(zhēng)取徹底切除一組兒童原發(fā)性肝癌57例報(bào)道其中肝母細(xì)胞瘤16例，均成功切除無手術(shù)死亡。11例已生存超過6年生存最長的1例為11個(gè)月的男嬰，系右肝巨大肝腫瘤，行右半肝切除，腫瘤重810g，病理診斷為肝母細(xì)胞瘤術(shù)后至今已健在16年。
對(duì)腫瘤巨大或有子灶者術(shù)后應(yīng)配合全身化療可提高患者術(shù)后生存率化療主要是阿霉素和順鉑的聯(lián)合應(yīng)用，效果較好其他藥物有長春新堿環(huán)磷酰胺及氟尿嘧啶(5-Fu)等。對(duì)孤立的肺部轉(zhuǎn)移灶可行肺葉切除術(shù)可延長生存率。對(duì)有雙側(cè)或多發(fā)肺轉(zhuǎn)移的患者，可應(yīng)用全身化療，近期療效較好。
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