A+醫(yī)學(xué)百科 >> 再灌注損傷

再灌注性損傷(reperfusion injury)，遭受一定時(shí)間缺血的組織細(xì)胞恢復(fù)血流（再灌注）后，組織損傷程度迅速增劇的情況。又稱缺血/再灌注損傷。由此引起的臨床疾病稱為再灌注綜合征。再灌注后有大量Ca²⁺內(nèi)流，并生成大量氧自由基，是廣泛組織細(xì)胞損傷的主要發(fā)病機(jī)制。臨床上多種疾病如遲發(fā)性神經(jīng)元壞死、不可逆性休克、心肌梗死、急性臟器功能衰竭及器官移植排斥反應(yīng)等的發(fā)生、發(fā)展都與缺血、再灌注有關(guān)。多種Ca²⁺阻滯劑（如異搏定）、氧自由基清除劑(如超氧化物歧化酶、輔酶Q₁₀等)以及中藥(如丹參、茜草等)都對(duì)防治缺血、再灌注損害有一定作用。

再灌注性損傷發(fā)生機(jī)制

再灌注損傷與以下機(jī)制有關(guān)。

①能量耗竭-Ca²⁺內(nèi)流-O懠$形成。正常時(shí)，細(xì)胞內(nèi)、外液中的Ca²⁺濃度，在多種能量－依賴泵的作用下，保持1:10000的梯度差。大部分細(xì)胞內(nèi)的Ca²⁺與線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等結(jié)合。缺血、缺氧后，組織ATP迅速耗竭，導(dǎo)致Ca²⁺從線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋出?；謴?fù)循環(huán)(即再灌注)后，由于能量－依賴泵的功能尚未恢復(fù)，造成大量細(xì)胞外液Ca²⁺內(nèi)流。結(jié)果細(xì)胞內(nèi)液中的Ca²⁺濃度迅速升高，達(dá)正常的200倍。這種情況稱為鈣超載，一方面直接引起心、腦、腎、肝和肺等重要器官的血管收縮，另一方面激活磷脂酶A₂，使花生四烯酸從細(xì)胞膜釋出，后者在脂加氧酶和環(huán)加氧酶作用下生成多種自由基中間體、血栓素及白細(xì)胞三烯等。

上述物質(zhì)具有極深的生物活性;前列腺素G(PGG₂)和前列腺素H₂屬內(nèi)過(guò)氧化物，具有自由基的性質(zhì)和作用;血栓素A₂(TxA₂)可使平滑肌收縮，血小板聚集；白細(xì)胞三烯(LT)可使冠狀動(dòng)脈收縮，心肌收縮力降低；LTB₄是強(qiáng)力的白細(xì)胞趨化和聚集因子，可使炎癥反應(yīng)加重;過(guò)氧化氫花生四烯酸可轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)T。前列環(huán)素雖具有拮抗TxA₂的效能，但缺血、缺氧時(shí)，其生成常因血管內(nèi)皮細(xì)胞損害而減少。組織細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氫酶在Ca²⁺ 和鈣結(jié)合蛋白作用下迅速轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E9%BB%84%E5%98%8C%E5%91%A4%E6%B0%A7%E5%8C%96%E9%85%B6" title="黃嘌呤氧化酶">黃嘌呤氧化酶。同時(shí)三磷酸腺苷 (ATP)降解為次黃嘌呤。當(dāng)恢復(fù)血流（再灌注）后，進(jìn)入機(jī)體的分子氧和次黃嘌呤作為黃嘌呤氧化酶的底物，反應(yīng)生成尿酸及超氧化物陰離子。

②線粒體結(jié)構(gòu)及功能受損：正常時(shí)，進(jìn)入機(jī)體的絕大部分氧分子，在線粒體內(nèi)，在細(xì)胞色素氧化酶復(fù)合物作用下，接受4個(gè)電子，還原為水（即四價(jià)還原）。只有約1～2％的O₂經(jīng)單價(jià)還原，接受1個(gè)電子生成O懠$。這稱為呼吸鏈泄漏。缺血及再灌注后線粒體功能及結(jié)構(gòu)明顯受損，四價(jià)還原部分減少，泄漏增多，結(jié)果O懠$生成增加。

此外，缺血再灌注時(shí)，某些酶類的變化亦可增加O懠$。如缺血時(shí)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)增加，在NADPH氧化酶作用下，使O₂變?yōu)镺懠$。

任何條件下的O懠$增高，若超過(guò)機(jī)體清除能力，都將在鐵催化下產(chǎn)生羥自由基(.OH)。.OH除可使蛋白質(zhì)及其他有機(jī)分子變性外，并可與細(xì)胞脂質(zhì)膜的疏水部分（特別在雙鍵部）起反應(yīng)生成脂質(zhì)自由基(L^.)：

L^.可與氧反應(yīng)生成脂質(zhì)過(guò)氧基(烷過(guò)氧基、LOO^.)，LOO^.可與其他脂質(zhì)反應(yīng)再生成L^.及LOOH（氫脂質(zhì)過(guò)氧化物）。

上述反應(yīng)稱為一級(jí)引發(fā)作用，可以鏈?zhǔn)椒磻?yīng)循環(huán)地進(jìn)行下去。

LOOH形成后可自發(fā)地或在過(guò)渡金屬離子催化下發(fā)生均裂，再次形成LOO^.和LO^.（脂質(zhì)氧基）。LOO^.和LO^.又可再引起脂質(zhì)過(guò)氧反應(yīng)，使反應(yīng)循環(huán)地進(jìn)行下去。這一過(guò)程稱為二級(jí)引發(fā)作用。

多價(jià)不飽和脂肪酸是生物膜的主要構(gòu)成組分。因此，過(guò)氧化脂質(zhì)形成過(guò)程就是對(duì)細(xì)胞的破壞，可造成膜的液體性、流動(dòng)性、交聯(lián)性和通透性改變；線粒體氧化磷酸化障礙；溶酶體破裂，細(xì)胞自溶。.OH和脂質(zhì)自由基可以抽取核酸和蛋白質(zhì)上的H⁺，或起加成反應(yīng)，形成核酸自由基和蛋白質(zhì)自由基。蛋白質(zhì)自由基又可與另一蛋白質(zhì)起加成反應(yīng)，形成二聚體、三聚體或多聚體，使蛋白質(zhì)變性，酶蛋白質(zhì)失去活性；此外，氧自由基還可作用于DNA，使DNA斷裂；作用于糖分子，導(dǎo)致糖代謝紊亂和細(xì)胞受體功能紊亂。脂質(zhì)過(guò)氧化物可分解為醛(如丙二醛)，它是雙功能基化合物，能與蛋白質(zhì)、核酸、腦磷脂等含氨基化合物起反應(yīng)，使之發(fā)生交聯(lián)、喪失功能；亦可使某些含疏基的酶失活，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能衰竭或死亡。

與缺血再灌注損傷有關(guān)的疾病

早已證實(shí)許多與缺血有關(guān)的疾病，其臨床癥征往往于血管再通、恢復(fù)血循環(huán)后惡化或發(fā)生不可逆性細(xì)胞死亡。如心肺復(fù)蘇后的腦無(wú)再流現(xiàn)象及繼而發(fā)生的腦死亡；急性心肌梗死溶栓后的嚴(yán)重心律紊亂等，經(jīng)研究均與再灌注損傷有關(guān)。臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)再灌注損傷與下列疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)：腦梗塞、急性心肌梗死、心肺復(fù)蘇術(shù)后腦無(wú)再流現(xiàn)象、應(yīng)激性潰瘍、胰腺炎、燒傷、離體器官的保存和移植、腸缺血、壞死性小腸結(jié)腸炎、間歇性跛行、急性腎小管壞死、休克后肝功能衰竭及多系統(tǒng)器官功能衰竭等。

再灌注損傷的防治原則

任何防止自由基形成和清除自由基的方法和藥物都可起到防治效用。

①防止再灌注或組織器官血流的明顯減少：缺血期應(yīng)盡量減少組織氧耗（如降低溫度）;再灌注前使用Ca²⁺阻斷劑，再灌注開(kāi)始時(shí)應(yīng)用清除氧自由基的藥物。此外，應(yīng)特別注意防止組織器官嚴(yán)重缺血造成的“再灌注”損傷：組織嚴(yán)重缺血時(shí)，細(xì)胞缺氧，但Ca²⁺的濃度不低，結(jié)果仍會(huì)發(fā)生能量－依賴泵的功能降低及Ca²⁺內(nèi)流，并導(dǎo)致氧自由基形成。研究已證明心肺復(fù)蘇時(shí)，若按壓效果不理想，心輸出量過(guò)低，則中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的程度較血流完全停止者更為嚴(yán)重。因此，應(yīng)盡量縮短及減輕組織缺血時(shí)間及程度。

②應(yīng)用清除氧自由基的酶類：清除氧自由基的酶包括過(guò)氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)。其中 CAT和GSH-PX不直接清除氧自由基，而是清除氧自由基的前體或脂質(zhì)過(guò)氧化物。此外，在谷胱甘肽還原酶作用下，還原型輔酶Ⅱ可使氧化型谷胱甘肽變成還原型谷胱甘肽，而重新發(fā)揮作用。目前僅有少量SOD應(yīng)用的報(bào)道。

③維生素C和維生素E：維生素E又稱α 生育酚，主要存在于細(xì)胞膜、線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中。具有酚性羥基，可將其活潑的氫原子給予自由基，使之變?yōu)榉€(wěn)定分子。本身最終變?yōu)?i>α－生育醌。在此過(guò)程中一個(gè)α－生育酚分子可清除2個(gè)自由基。維生素C除可直接清除自由基外，還可使α－生育醌恢復(fù)維生素E原型，繼續(xù)發(fā)揮其清除自由基的作用。故只要有足夠量的維生素C 就可以使?jié)舛鹊木S生素E持續(xù)發(fā)揮作用。

④輔酶Q₁₀：一種抗氧化劑和膜穩(wěn)定劑，是線粒體呼吸鏈中的電子轉(zhuǎn)移過(guò)程中的電子攜帶物。具有清除脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生的自由基、防止缺血期線粒體損傷及維持心肌鈣離子通道完整等多種作用。目前已用于心絞痛、冠狀動(dòng)脈溶栓治療時(shí)的心肌保護(hù)及心律紊亂等多種與缺血、再灌注性損害有關(guān)的疾病。

⑤去鐵胺:Fe²⁺在.OH形成中是必不可少的催化劑，而.OH 又是與膜脂質(zhì)反應(yīng)生成酯質(zhì)過(guò)氧化物導(dǎo)致細(xì)胞損傷的氧自由基。因此，減少Fe²⁺即可防止或減輕細(xì)胞損害。去鐵胺可與鐵離子螯合，生成絡(luò)合物，降低Fe²⁺離子濃度，從而減少.OH的生成。

⑥甘露醇、別嘌呤醇、葡萄糖、硫酸鎂以及中藥茜草、燈盞花等均具有清除自由基的作用。

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