小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血
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先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血(congenital dyserythropoietic anaemia，CDA) 又稱(chēng)先天性紅細(xì)胞生長(zhǎng)不良性貧血，是一種少見(jiàn)的常染色體遺傳性疾病，以貧血伴網(wǎng)織紅細(xì)胞減少和紅系無(wú)效造血為主要特征，患者常有肝、脾腫大，紅細(xì)胞壽命縮短，黃疸和膽結(jié)石等。 CDA的特點(diǎn)是：①無(wú)效造血(紅細(xì)胞與幼紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)破壞);②骨髓中出現(xiàn)較多胞體較大的多核紅細(xì)胞;③繼發(fā)血色病(hemochromatosis)。
目錄 |
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不明確，根據(jù)遺傳方式，該病可分為常染色體隱性遺傳型和顯性遺傳型。
Ⅰ型：巨紅細(xì)胞伴骨髓巨幼樣改變和核間染色質(zhì)橋。為常染色體隱性遺傳.許多患者中CDAN1等位基因中僅一個(gè)被確認(rèn)存在可檢測(cè)的突變。在極少數(shù)病例中并未發(fā)現(xiàn)CDAN1突變,因此可能存在其他Ⅰ型CDA的致病基因。部分患者存在血緣關(guān)系，呈家族性發(fā)病。起病年齡從出生到成年，平均年齡10歲，男女比例1.1∶1。
Ⅱ型：正紅細(xì)胞或巨紅細(xì)胞伴骨髓雙核紅、多核紅、核碎裂等，酸溶血試驗(yàn)陽(yáng)性。為常染色體隱性遺傳。Ⅱ型CDA可被視為一種分泌途徑異常的疾病，進(jìn)而導(dǎo)致了糖基化的異常。幼紅細(xì)胞最終成熟釋放缺陷是另一項(xiàng)重要的特色，其原因仍有待探索。其他COPⅡ組分亦有突變，但在紅細(xì)胞系并未發(fā)現(xiàn)。部分患者有血緣關(guān)系，發(fā)病年齡從出生到成人，平均年齡14歲，男女比例為0.9∶1。
Ⅲ型：巨紅細(xì)胞伴骨髓12個(gè)核以上的多核紅(巨型有核紅細(xì)胞)。常染色體顯性遺傳。相關(guān)基因定位于15q22-2549。亦有報(bào)道一些散發(fā)的病例被診斷為CDA-Ⅲ50。在缺乏遺傳學(xué)資料時(shí)，很難評(píng)估這些散發(fā)病例同顯性遺傳型的相關(guān)性。主要來(lái)自大約16個(gè)家族。男女比例為0.8∶1。診斷時(shí)的平均年齡是24歲，從出生到老年均可發(fā)病。
20世紀(jì)70年代以來(lái)，又有人報(bào)道了界于Ⅰ、Ⅱ型之間的CDA，還有人報(bào)道了所謂CDA Ⅳ型，其主要特點(diǎn)是：骨髓形態(tài)類(lèi)似于CDAⅡ型，但“i”抗原正常。
(二)發(fā)病機(jī)制
發(fā)病機(jī)制至今不清楚。體外研究提示：各型CDA的造血異常主要在紅細(xì)胞系本身，造血微環(huán)境及粒系、巨核系細(xì)胞無(wú)明顯異常;形態(tài)上正?；驘o(wú)明顯異常的紅細(xì)胞與形態(tài)上明顯異常的紅細(xì)胞均來(lái)自同一克隆;核碎裂、多核可能與核蛋白合成異常、核膜異?；蛉狈?、核孔增寬、胞質(zhì)和核內(nèi)物質(zhì)分布紊亂有關(guān)。
病理改變：患者鐵代謝加快，是正常人的10倍，骨髓中幼紅細(xì)胞增生旺盛，致腸道對(duì)鐵的吸收增加，運(yùn)鐵蛋白飽和度增高，而鐵利用率下降，鐵清除增加。骨髓中幼紅細(xì)胞破壞增加，僅30%的紅細(xì)胞能進(jìn)入外周血?；颊唛g接膽紅素和乳酸脫氫酶增高，結(jié)合珠蛋白水平降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加。紅細(xì)胞壽命輕度縮短。部分患者HbA2增高，珠蛋白鏈合成不平衡，非-α/α鏈比例降低(0.5～0.7)。酸溶血試驗(yàn)陰性，紅細(xì)胞i抗原效價(jià)正常。
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的癥狀
發(fā)病年齡和貧血輕重差別極大，常在10歲以后才得到確診。起病緩慢，多因貧血而就診，并間斷地出現(xiàn)黃疸和尿色的改變，肝、脾腫大，可見(jiàn)膽管梗阻現(xiàn)象。病程久的可繼發(fā)含鐵血黃素沉著癥和血色病。運(yùn)鐵蛋白飽和度增高，59Fe利用率下降，清除增快。有些病人并有紅細(xì)胞壽命縮短。成人患者中可見(jiàn)性腺發(fā)育障礙、甲狀腺功能低下和非家族性糖尿病等表現(xiàn)，個(gè)別病人可繼發(fā)肝硬化。
Ⅰ型CDA：可見(jiàn)于嬰兒期、兒童期、青春期。
貧血：常為中度(血紅蛋白大約9g/dL)且伴有大細(xì)胞性。
肝、脾腫大：脾臟隨年齡增長(zhǎng)而增大，肝大及膽石癥為常見(jiàn)的繼發(fā)表現(xiàn)。
黃疸：常為輕度，可能加重。
Ⅱ型CDA ：最常見(jiàn)，約占本癥的60%，疾病在嬰兒期、兒童期、青春期的表現(xiàn)不盡相同。又稱(chēng)為遺傳性多核幼紅細(xì)胞伴陽(yáng)性酸溶血試驗(yàn)。
貧血：溶血性貧血伴骨髓紅系擴(kuò)增，通常為中度貧血(9-10g/L)，但是臨床觀察變異程度大，最嚴(yán)重的病例患者從出生起即需要輸血。
肝、脾腫大：常見(jiàn)肝脾腫大以及膽石癥。
黃疸：輕度，間歇性黃疸。
Ⅲ型CDA：最少見(jiàn)的一個(gè)類(lèi)型?；颊呔鶡o(wú)顯著癥狀。
貧血：中～輕度正色素性貧血，一般病情穩(wěn)定且預(yù)后良好。
查體可見(jiàn)黃疸，無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大。
診斷：
根據(jù)臨床貧血表現(xiàn)，間斷性黃疸和尿色的改變，肝、脾腫大，繼發(fā)含鐵血黃素沉著癥和血色病和實(shí)驗(yàn)室檢查確診。
診斷依據(jù)
1.良性、正色素性、難治性單純貧血伴持續(xù)或間斷性黃疸。
2.網(wǎng)織紅細(xì)胞不高。
3.骨髓紅系明顯增生，骨髓中出現(xiàn)較多胞體較大的多核紅細(xì)胞，粒系、巨核系細(xì)胞正常。
4.可有地中海貧血樣紅細(xì)胞珠蛋白肽鏈的異常、HEMPAS抗原和i抗原的變化。
5.可有陽(yáng)性家族史。
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的診斷
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的檢查化驗(yàn)
1.血象
(1)Ⅰ型：血常規(guī)檢查示血紅蛋白20～150g/L，平均90g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞為1%～7%，72%的患者MCV增大。紅細(xì)胞大小不均，可見(jiàn)各種異形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞，偶爾可見(jiàn)卡波環(huán)。白細(xì)胞和血小板正常。
(2)Ⅱ型(HEMPAS)：血常規(guī)檢查示血紅蛋白濃度差別很大，平均血紅蛋白95g/L，范圍30～150g/L，MCV正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蜉p度升高，平均4%。血涂片示紅細(xì)胞明顯大小不均，不同程度的色素不均，異形紅細(xì)胞包括淚滴形紅細(xì)胞、不規(guī)則皺縮細(xì)胞、核碎裂、點(diǎn)彩紅細(xì)胞，偶見(jiàn)球形紅細(xì)胞，有時(shí)可見(jiàn)有核紅細(xì)胞。與CDAⅠ型比較，紅細(xì)胞壽命明顯縮短。血清膽紅素和乳酸脫氫酶活性增高。
(3)Ⅲ型：血常規(guī)檢查為輕至中度的巨細(xì)胞貧血，血紅蛋白平均95g/L，范圍40～140g/L。外周血涂片可見(jiàn)紅細(xì)胞大小不均，異形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞和大紅細(xì)胞易見(jiàn)。紅細(xì)胞壽命輕度縮短。血清膽紅素和乳酸脫氫酶增高，結(jié)合珠蛋白下降。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚱停准?xì)胞及血小板正常。
2.骨髓檢查
Ⅰ型:大部分紅細(xì)胞異常，雙核，核間染色質(zhì)橋連 核孔寬大，在電鏡下 染色質(zhì)呈海綿狀，密度不均勻，胞核呈“干酪”樣改變。含有各種細(xì)胞器的胞漿內(nèi)突，無(wú)血清學(xué)異常，常染色體隱形 。
Ⅰ型:約半數(shù)紅細(xì)胞脆性增高，紅細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，嗜多色性，偶見(jiàn)有核紅細(xì)胞。骨髓中幼紅細(xì)胞增多，可見(jiàn)雙核及多核幼紅細(xì)胞?？梢?jiàn)紅細(xì)胞特征性改變，即紅細(xì)胞“鬼影”;電鏡下觀察“鬼影”區(qū)域由雙層膜組成。酸溶血試驗(yàn)陽(yáng)性，在抗i和抗I血清中溶血增加。
Ⅲ型:巨大幼紅細(xì)胞，直徑大至50μm，可含有多達(dá)12個(gè)核，核內(nèi)可見(jiàn)裂隙和大泡，胞漿內(nèi)可見(jiàn)一些含鐵線粒體、自噬液泡、以及髓鞘樣結(jié)構(gòu)。常伴有一系列異常的形態(tài)特色，最常見(jiàn)的為手、足諸骨受累，也可表現(xiàn)出體格矮小，眼距寬，小頜畸形等。
3.血清間接膽紅素可增高：尿膽原增高。血清鐵增高或正常，可見(jiàn)包涵小體，其他特異性溶血性貧血的病因?qū)W檢查皆陰性。
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的鑒別診斷
一 須與其他造血異常性貧血鑒別，如再生障礙性貧血、紅白血病、骨髓硬化癥和核蛋白合成障礙包括維生素B12或葉酸缺乏。
l. 再生障礙性貧血：臨床上主要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少及其相關(guān)的貧血、出血、感染綜合征。
2 . 純紅細(xì)胞再生障礙性貧血：溶血性貧血的再障危象和急性造血停滯，可呈全血細(xì)胞減少，起病急，有明確誘因，去除后可自行緩解，后者骨髓象中可出現(xiàn)巨原紅細(xì)胞。慢性獲得性純紅再障如有白細(xì)胞和血小板輕度減少。
3. 巨幼細(xì)胞性貧血：是葉酸或維生素B12缺乏或其他原因引起細(xì)胞核DNA合成障礙所致的貧血。其特點(diǎn)是骨髓的“巨幼變”。巨幼細(xì)胞性貧血的病因巨幼細(xì)胞性貧血的病因主要是由于葉酸或維生素B12缺乏引起。
4. 地中海貧血：有家族史，血片可見(jiàn)大量靶形紅細(xì)胞，血紅蛋白A2增加，血清鐵蛋白及骨髓可染鐵增加。
二 Ⅱ型的血清酸溶血試驗(yàn)陽(yáng)性，須與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿鑒別。
陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿：本病出血和感染較少見(jiàn)，網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，骨髓幼紅細(xì)胞增生，尿中含鐵血黃素、糖水試驗(yàn)及Ham試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)，成熟中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活力低于正常。
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的并發(fā)癥
肝膽疾病：間斷地出現(xiàn)黃疸，肝、脾腫大，可見(jiàn)膽管梗阻現(xiàn)象，可并發(fā)膽囊炎、膽結(jié)石、肝硬化;
繼發(fā)性血色病：病程久的可繼發(fā)含鐵血黃素沉著癥和血色病;
內(nèi)分泌功能紊亂：性腺發(fā)育障礙、甲狀腺功能低下和非家族性糖尿病、身材矮小;
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的預(yù)防和治療方法
孕期要注意各種不良因素的影響，做好相應(yīng)的產(chǎn)檢，有家族史的要進(jìn)行遺傳咨詢。日常生活中要注意增減衣服，避免受涼。做好個(gè)人衛(wèi)生。加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，防止感染。
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的西醫(yī)治療
(一)治療
支持治療 ：注意營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)添加輔食，加強(qiáng)護(hù)理，防止感染。
藥物治療：鐵劑、葉酸、維生素B12及脾切除等對(duì)CDA均無(wú)明顯療效，輸濃縮紅細(xì)胞是惟一的糾正貧血療法。多數(shù)病人不依賴(lài)輸血也可維持健康水平。重癥病人則需反復(fù)輸血。
對(duì)于少數(shù)依賴(lài)輸血而致含鐵血黃素沉著的病人,目前采取放血和鐵螯合劑治療。輸注去鐵胺(去鐵敏)50mg/(m2.d)，同時(shí)加維生素C 100mg，每天連續(xù)輸注8～16h，可減輕或推遲發(fā)生含鐵血黃素沉著癥。當(dāng)貧血能夠代償時(shí)，可予以規(guī)律性少量放血治療以減少體內(nèi)的鐵。
做脾切可以減少輸血次數(shù)，但需注意切脾后發(fā)生嚴(yán)重感染。合并膽結(jié)石的需做膽囊切除。禁忌服用鐵劑。
1.CDAⅠ型 20%的患者需輸血治療。常用的補(bǔ)血治療和皮質(zhì)激素治療無(wú)效，雖然脾大常見(jiàn)，部分患者進(jìn)行了脾切除手術(shù)，但貧血的癥狀無(wú)改善。一些患者發(fā)生膽結(jié)石，需行膽囊切除術(shù)。由于腸道吸收鐵增多，紅系無(wú)效造血和輕微溶血引起的含鐵血黃素沉著癥是嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。已有同胞間成功骨髓移植的報(bào)道。
2.CDAⅡ型(HEMPAS) 貧血嚴(yán)重的患者需要輸血治療。70%的CDAⅡ型患者脾切除治療有效，但脾切除術(shù)不能預(yù)防鐵的進(jìn)一步蓄積。由于輸血和胃腸道吸收鐵增加，甚至一些未輸血的患者，也可出鐵負(fù)荷過(guò)重。肝硬化和心臟并發(fā)癥是主要的死亡原因。放血和去鐵胺治療有效。多數(shù)患者出現(xiàn)膽結(jié)石，部分需行膽囊切除術(shù)。
3.CDAⅢ型 CDAⅢ型患者很少需要輸血或脾切除治療。像其他類(lèi)型的CDA一樣，主要的合并癥是血色病。部分患者可發(fā)生單克隆丙種球蛋白病、骨髓瘤、眼血管樣條紋增多。
(二)預(yù)后
先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血預(yù)后好。
小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血吃什么好？
改變不良的飲食習(xí)慣，尤其要做到不偏食不挑食和不長(zhǎng)期素食。多吃綠色新鮮蔬菜、水果、花生仁、酵母、豆制品以及動(dòng)物肝腎等。
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