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病理生理學(xué)

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ARDS病人外周血液中中性粒細(xì)胞數(shù)減少。肺活檢可見肺內(nèi)有中性粒細(xì)胞聚集和浸潤。支氣管肺泡洗出液中中性粒細(xì)胞可增加20～100倍。現(xiàn)在一般認(rèn)為中性粒細(xì)胞在肺中聚集、激活、釋放氧自由基、蛋白酶和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致肺微血管膜及肺泡上皮的損傷，是ARDS肺水腫的主要發(fā)病機(jī)制。

1.中性粒細(xì)胞在肺血管中聚集　正常人在直立體位時(shí)約有10～20％的中性粒細(xì)胞聚集在肺毛細(xì)血管床中，這是一種物理性扣留。由于一個(gè)肺泡有近千節(jié)（segment）毛細(xì)血管，每節(jié)毛細(xì)血管長1～30μm（平均8μm），直徑1～15μm（平均5μm），一個(gè)血細(xì)胞從肺動(dòng)脈流入肺靜脈要經(jīng)過100個(gè)以上的毛細(xì)血管節(jié)，中性粒細(xì)胞直徑大于毛細(xì)血管口徑，其形狀與紅細(xì)胞相比更接近球形，故變形能力較差，變形速度較慢，所以中性粒細(xì)胞易被扣留在肺毛細(xì)血管床中。由于肺毛細(xì)血管床容量較大，白細(xì)胞的扣留對肺血管的阻力和肺動(dòng)脈壓的影響不大。物理性扣留的中性粒細(xì)胞一般不進(jìn)入肺泡腔，故正常人支氣管肺泡洗出液中的細(xì)胞90～95％是巨噬細(xì)胞。

ARDS時(shí)中性粒細(xì)胞在肺血管中的聚集是化學(xué)性粘附（adhesion）,是由于趨化因子作用的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)證明，中性粒細(xì)胞經(jīng)趨化因子激活后與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的親和力顯著增強(qiáng)。肺泡毛細(xì)血管總面積達(dá)60m²,可粘附大量中性粒細(xì)胞，以至使外周血液中白細(xì)胞數(shù)減少。

趨化因子種類很多，主要有補(bǔ)體激活產(chǎn)物C_5a、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP），花生四烯酸代謝產(chǎn)物如白三烯B₄（LTB₄）、羥花生四烯酸（HETE）和血栓素A₂（AXA₂），血小板活化因子（PAF），以及其他具趨化作用的蛋白質(zhì)、多肽和脂質(zhì)。其中研究較多的是補(bǔ)體的作用。在臨床確診ARDS前8小時(shí)血漿C_5a往往已升高。激活的補(bǔ)體本身并不直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，它是通過激活中性粒細(xì)胞起損傷作用。給出羊灌注激活的補(bǔ)體可導(dǎo)致肺水腫，如先用氮芥使粒細(xì)胞減少后再灌注激活之補(bǔ)體，則肺水腫的發(fā)生明顯較經(jīng)。激活的中性粒細(xì)胞可浸潤入肺間質(zhì)和進(jìn)入肺泡腔。ARDS病人支氣管肺泡洗出液中存在補(bǔ)體碎片及大量中性粒細(xì)胞。近年來發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞表面有一組糖蛋白，后者與粒細(xì)胞的的粘附和吞噬功能有關(guān)，它們是巨噬細(xì)胞分子－1（macrophage-1,Mac-1）淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原－1（lymphocyte function associatedantegen-1，LFA-1），其中Mac-1與粘附功能關(guān)系最密切。正常中性粒細(xì)胞表面僅有少量Mac-1表達(dá)，在病理情況下，趨化因子的作用使中性粒細(xì)胞表面Mac-1表達(dá)量增加，促進(jìn)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附。

2.中性粒細(xì)胞對肺泡-毛細(xì)血管膜的損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中靜脈注入內(nèi)毒素、空氣等可復(fù)制急性肺微血管損傷的模型，用佛波豆蔻醚乙酸鹽（phorbol myristate acetate，PMA）激活的中性粒細(xì)胞灌注離體肺也可使肺毛細(xì)血管通透性增高。如先用羥基脲、氮芥等使動(dòng)物中性粒細(xì)胞數(shù)減少，則內(nèi)毒素、空氣栓子等對肺微血管的損傷明顯減輕。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞秘須緊密粘附于內(nèi)皮細(xì)胞才能使單層肺動(dòng)脈內(nèi)皮的通透性增高。以上說明減輕。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞必須緊密粘附于內(nèi)皮細(xì)胞才能使單層肺動(dòng)脈內(nèi)皮的通透性增高。以上說明，中性粒細(xì)胞的粘附與激活在ARDS發(fā)病中具有重要作用，很可能是中性粒細(xì)胞激活時(shí)釋放的氧自由基、蛋白酶、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物和肽類物質(zhì)等造成肺泡-毛細(xì)血管膜的損傷。

（1）氧自由基的作用：中性粒細(xì)胞被激活時(shí)，耗氧量急劇上升，比靜息時(shí)增加數(shù)倍至數(shù)十倍。此時(shí)細(xì)胞膜上的NADPH氧化酶（NADPhoxidase）被激活，將還原型輔酶Ⅱ（NADPH）轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸停∟ADP），氧分子則獲得電子形成超氧陰離子O₂-，由O₂^-又可生成H₂O₂和OH.。將正常中性粒細(xì)胞和其激活劑PMA一起灌注離體肺可引起肺水腫，水腫液蛋白質(zhì)含量高；如將遺傳性慢性肉芽腫病患者的中性粒細(xì)胞與PMA灌注則不引起肺水腫，因?yàn)槁匀庋磕[病患者的中性粒細(xì)胞缺乏NADPH氧化酶、氧自由基的生成少。另外，靜脈內(nèi)注射氧自由基清除劑，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、過氧化物酶、二甲本硫脲等，可減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的急性肺損傷?？梢姡行粤＜?xì)胞激活時(shí)通過釋放氧自由基引起肺損傷。

氧自由基損傷肺微血管內(nèi)皮及肺泡上皮細(xì)胞的作用可能有以下幾個(gè)方面：①作用于細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜，使其脂質(zhì)過氧化，從而損害細(xì)胞膜和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能；②作用于酶，使之失活；③作用于α₁—蛋白酶抑制物，使之失活，從而增強(qiáng)溶酶體釋放的蛋白酶對組織的破壞作用；④作用于血漿成份，可形成一種很強(qiáng)的趨化物，引起更多的中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集與激活，產(chǎn)生更多的氧自由基，由此形成陽性反饋，加重肺的損傷。

（2）蛋白酶的作用：中性粒細(xì)胞中溶酶體含有多種中性蛋白酶和酸性蛋白酶。當(dāng)中性粒細(xì)胞被激活或破壞時(shí)，釋出的這些酶可引起周圍蛋白質(zhì)的分解和組織結(jié)構(gòu)的破壞，使肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性增高。其中研究較多的是中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶。例如實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ARDS病人支氣管肺泡洗出液中彈性蛋白酶活性很高，給動(dòng)物注射內(nèi)毒素或油酸復(fù)制ARDS模型時(shí)，其血漿及肺泡洗出液中彈性蛋白酶含量也增多；給動(dòng)物注射中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可引起肺血管內(nèi)皮及肺泡上皮的通透性增高；組織培養(yǎng)中加入彈性蛋白酶導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分散等，說明中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶與ARDS中的肺損傷有關(guān)。彈性蛋白酶可降解彈性蛋白、膠原蛋白、纖維連接蛋白（fibronectin,FN）等。纖維連接蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞之間和內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜之間起“錨連”作用。纖維連接蛋白受損，則血管通透性增高。

肝臟和肺泡巨噬細(xì)胞能合成α1-蛋白酶抑制物（α1-protease inhibitor,α1-PI），后者能抑制彈性蛋白酶。雖然ARDS病人血漿α1-PI可正常，支氣管肺泡洗出液中α1-PI活性卻降低，可能由于中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的自由基使其氧化滅活所致。蛋白酶與蛋白酶抑制物間的失衡更加重了蛋白酶對組織的損傷，使肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增高。

3.脂類代謝產(chǎn)物的作用內(nèi)毒素等許多致病因素激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上的磷脂酶A₂，使膜磷脂裂解為花生四烯酸，后者通過環(huán)加氧酶途生成前列腺素，通過脂加氧酶途徑生成白三烯。一般認(rèn)為白三烯，TXA₂、和PGF_2α既可收縮肺小動(dòng)脈引起肺動(dòng)脈高壓，也能增加肺微血管的通透性；而PGI₂和PGE₁則有擴(kuò)張血管、降低血壓，和使血管通透性降低的作用。急性肺損傷的動(dòng)物及病人肺泡洗出液及血液中TXA₂、PGF_2α和LTs均增多。有實(shí)驗(yàn)證明PGI₂和PGE₁對急性肺損傷有一定的治療作用。白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等激活后還可釋放血小板活化因子（PAF）。PAF可促使血小板聚集和TXA₂合成，從而導(dǎo)致微血管通透性增高。

4.蛋白類物質(zhì)的作用巨噬細(xì)胞等激活后尚可釋放蛋白類物質(zhì),其中較重要的有腫瘤壞死因子(TNF）及白細(xì)胞介素ⅠIL-1)。人及動(dòng)物在內(nèi)毒素血癥時(shí)血漿中TNF和IL-1增多。TNF能使肺血管通透性增高,并促使中性粒細(xì)胞在肺中聚集；IL-1剌激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素2(IL-2),后者也可使肺血管通透性增高。

總之,現(xiàn)在一般認(rèn)為,中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)聚集、激活釋出大量氧自由基和蛋白酶及脂類代謝產(chǎn)物和蛋白類,引起肺泡-毛細(xì)血管膜的損傷和通透性增高,導(dǎo)致肺水腫，這是ARDS的主要發(fā)病機(jī)制。雖然有報(bào)導(dǎo)白細(xì)胞減少的病人患敗血癥時(shí)也可發(fā)生急性肺損傷，用藥物使動(dòng)物中性粒細(xì)胞減少對注油酸引起肺損傷并無明顯影響，但這些事實(shí)并不足以否定中性粒細(xì)胞的致病作用，因?yàn)橥庵苎褐械闹行粤＜?xì)胞數(shù)不一定能反映肺循環(huán)中的粒細(xì)胞數(shù)。而且究竟需要多少中性粒細(xì)胞激活就足以引起急性肺損傷尚不了解，也可能正常聚集在肺血管中的中性粒細(xì)胞只有一部分被激活就足以損傷肺而導(dǎo)致ARDS。

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