藥物代謝
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巴東譚峰源編撰
藥物代謝的定義
藥物代謝是研究藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等過程的特點和規(guī)律的一門科學(xué)，即藥物分子被機(jī)體吸收后，在機(jī)體作用下發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。也是藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈中的重要環(huán)節(jié)，貫穿藥物研究過程的始終。
代謝的意義就在于能把外源性的物質(zhì)包括藥物和毒物，進(jìn)行化學(xué)處理失活，并使排出體外。但藥物的作用、副作用、毒性、給藥劑量、給藥方式、藥物作用的時間、藥物的相互作用等對代謝具有重要的影響。
藥物代謝的過程
1、藥物的吸收和相互作用
藥物吸收是指從用藥部位轉(zhuǎn)運至血液的過程。吸收的快與慢、多與少、易與難受藥物本身理化性質(zhì)、給藥途徑、藥物濃度、吸收面積和局部血流等因素的影響。一般來說，脂溶性、小分子、水溶性、非解離型有機(jī)酸等藥物口服吸收較快而多；堿性藥物（如生物堿）則因在胃酸中解離而難以吸收；靜脈給藥、肺泡（氣霧劑）、肌注或皮下注射、粘膜、皮膚給藥的吸收速度依次遞減。而藥物濃度高，吸收面積廣、局部血流快可使藥物吸收加快。胃腸道淤血時則吸收減慢。
在疾病治療過程中：①用藥改變了胃腸道PH值，可影響藥物的解離度和吸收率。如應(yīng)用抗酸藥后提高胃腸道PH值。故同服弱酸性藥物，因解離增加而影響吸收；②改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響藥物的吸收，例如阿托品、普魯本辛可延緩胃排空，增加藥物的吸收；而甲氧氯普胺（胃復(fù)安）、多潘立酮（嗎丁啉）等能增加腸蠕動，從而減少了藥物在腸道中的吸收；③藥物同服時，由于相互作用而影響吸收。如抗酸藥中的Ca2+、Mg2+、Al3+與四環(huán)素類同服，形成難溶性的配位化合物，而不利吸收。
2、藥物的分布和相互作用
藥物進(jìn)入血液后，隨血液循環(huán)向全身分布。有些藥物對某些組織有特殊的親和力，如碘集中于甲狀腺中，氯喹在肝臟中，汞銻砷等在肝腎在沉積較多。同時分布到作用部位必須通過生物膜、血腦屏障、胎盤、腦脊髓等屏障。影響分布的另外一個因素是藥物與血漿蛋白結(jié)合力，結(jié)合態(tài)藥物不能通過生物膜也沒有藥理作用，不能由腎小球濾過。
分布過程的藥物相互作用主要表現(xiàn)在與血漿蛋白結(jié)合的競爭。當(dāng)藥物合用時，它們可以在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭性相互置換，結(jié)果與蛋白結(jié)合部位親和力較高的藥物將另一種與蛋白結(jié)合力較低的藥物置換出來，使之游離型增多，藥理活性增強(qiáng)。如保泰松、阿司匹林、苯妥英鈉可使雙香豆素從蛋白結(jié)合部位置換出來，而引起出血；亦可將與蛋白結(jié)合的磺酰脲類降血糖藥置換出來引起低血糖等。
3、藥物的代謝和作用
機(jī)體內(nèi)的物質(zhì)代謝主要在肝臟。多數(shù)藥物在肝臟要經(jīng)過不同程度的結(jié)構(gòu)變化，包括氧化、還原、分解、結(jié)合等方式。經(jīng)過代謝，其藥理作用被減弱和消失。只有少數(shù)藥物經(jīng)過代謝才能發(fā)揮治療作用（如環(huán)磷酰胺）。
一般藥物進(jìn)入血液后，由門靜脈進(jìn)入肝臟，經(jīng)肝內(nèi)藥物代謝酶作用，使血藥濃度降低，藥理作用減弱，這種現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)。（又稱首過作用：第一關(guān)卡效應(yīng)）。
有些藥物可誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增強(qiáng)叫酶促作用，從而使藥物代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱，如苯巴比妥，苯妥英納可使雙香豆素、糖皮質(zhì)激素、雌激素代謝加快，藥理作用減弱。反之。有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性，叫酶抑作用，從而使某些代謝減慢，藥效增強(qiáng)甚至引起中毒。如異煙肼、氯霉素、香豆素類可抑制苯妥英鈉代謝，從而使苯妥英納血藥濃度增高，引起中毒；西咪替丁口服后可使華法林代謝減慢，療效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)出血傾向等。另外，有少數(shù)藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，經(jīng)肝臟代謝，以原形隨膽汗排入腸道，又經(jīng)腸粘膜重新吸收，進(jìn)入血液循環(huán)，稱為腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)可延長藥物在體內(nèi)的作用時間，亦會造成藥物在體內(nèi)的蓄積中毒。
4、藥物的排泄和相互作用
腎臟是藥物排泄的主要途徑。一般酸性藥物在堿性尿中排泄較多；而堿發(fā)性藥物在酸性尿中易于排出。這一規(guī)律可用于某些藥物中毒的治療：如苯巴比妥中毒，給予碳酸氫鈉堿化尿液從而使苯巴比妥大量排出，用于解毒。除腎臟外，還可能過呼吸道、膽汁、乳腺、汗腺及糞便排泄。
藥物相互作用主要表現(xiàn)在腎小管分泌和重吸收方面。腎小管分泌是一個主動轉(zhuǎn)運過程，需要特殊的載體，即酸性藥物和堿性藥物載體。當(dāng)兩種酸性藥物或堿性藥物合用時，可相互競爭載體而出現(xiàn)競爭性抑制現(xiàn)象，從而使其中一種藥物腎小管分泌減少，影響從腎臟排泄。如雙香豆素降低氯磺丙脲的排泄，增高其血藥濃度而發(fā)生低血糖反應(yīng)等。
腎小管的重吸收是被動吸收，因此藥物的解離度對其有重要影響。堿性尿液可增加巴比妥類、保泰松、磺胺類等藥物的排泄；而酸性尿液可增加嗎啡、抗組胺藥、氨茶堿等藥物的排泄。
藥物代謝的方式
藥物從體內(nèi)消除(elimination)主要有兩種方式，即代謝(metabolism)和排泄(excretion)。代謝是大部分藥物從體內(nèi)消除的主要方式。藥物的代謝反應(yīng)大致可以分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)和結(jié)合(conjugation)四種類型，氧化、還原和水解為Ⅰ相代謝，結(jié)合反應(yīng)為Ⅱ相代謝。有些藥物可以同時通過幾種反應(yīng)類型進(jìn)行代謝。
1、肝臟代謝
肝臟是藥物的主要清除器官，肝臟清除分成肝臟代謝和膽汁排泄兩種方式（圖1）。肝臟富含藥物Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的各種酶，其中以P450酶最為重要。P450酶是由多種類型的P450酶所組成的一個大家族，根據(jù)氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分為不同幾個大類，每個大類又可以細(xì)分成幾個小類。在人體中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5（圖2）。P450酶存在有明顯的種屬差異，藥物在動物和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的。多態(tài)性(polymorphisms)是P450酶的一個重要特征，是導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個體差異的一個重要原因。所謂的多態(tài)性，是指同一種屬的不同個體間某一P450酶的量存在較大的差異。量高的個體代謝速度就快，稱為快代謝型(extensive metabolizer)； 量低的個體代謝速度就慢，稱為慢代謝型(poor metabolizer)。人體內(nèi)許多P450酶表現(xiàn)出多態(tài)性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多態(tài)性最為典型。另外，P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。也就是說，P450酶的量和活性會受到藥物（或其他外源物）的影響，可能會影響藥物本身的代謝，并可能會引起代謝性藥物相互作用。
2、腸壁代謝(Intestinal Metabolism, Gut Metabolism)
近年來研究發(fā)現(xiàn)許多藥物在小腸吸收后通過腸壁時被代謝，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，這種腸道的首關(guān)效應(yīng)已引起相當(dāng)重視。腸道內(nèi)壁的上皮細(xì)胞從絨毛(villi)的低端移動到頂端后脫落，這個過程中上皮細(xì)胞逐漸成熟，整個過程大約需要兩三天時間（圖3）。腸壁中藥物代謝酶主要分布于成熟的上皮細(xì)胞內(nèi)，其中絨毛尖端活性最強(qiáng)。目前已經(jīng)在腸壁中發(fā)現(xiàn)許多種類的代謝酶，如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等, 其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。許多臨床常用的藥物為CYP3A的底物，可以在腸壁內(nèi)代謝。腸壁代謝是造成許多藥物口服生物利用度偏低的重要原因之一。
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