生物化學與分子生物學/糖酵解途徑
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糖酵解途徑是指細胞在胞漿中分解葡萄糖生成丙酮酸(pyruvate)的過程，此過程中伴有少量ATP的生成。在缺氧條件下丙酮酸被還原為乳酸(lactate)稱為糖酵解。有氧條件下丙酮酸可進一步氧化分解生成乙酰CoA進入三羧酸循環(huán)，生成CO2和H2O。
目錄 |
(一)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(transport of glucose)
圖4-1 葡萄糖通過轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)入細胞示意圖 GLUT代表葡萄糖轉(zhuǎn)運載體
葡萄糖不能直接擴散進入細胞內(nèi)，其通過兩種方式轉(zhuǎn)運入細胞：一種是在前一節(jié)提到的與Na+共轉(zhuǎn)運方式，它是一個耗能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，主要發(fā)生在小腸粘膜細胞、腎小管上皮細胞等部位；另一種方式是通過細胞膜上特定轉(zhuǎn)運載體將葡萄糖轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)(圖4-1)，它是一個不耗能順濃度梯度的轉(zhuǎn)運過程。目前已知轉(zhuǎn)運載體有5種，其具有組織特異性如轉(zhuǎn)運載體-1(GLUT-1)主要存在于紅細胞，而轉(zhuǎn)運載體-4(GLUT-4)主要存在于脂肪組織和肌肉組織。
(二)糖酵解過程
糖酵解分為兩個階段共10個反應(yīng)，每個分子葡萄糖經(jīng)第一階段共5個反應(yīng)，消耗2個分子ATP為耗能過程，第二階段5個反應(yīng)生成4個分子ATP為釋能過程。
1.第一階段
(1)葡萄糖的磷酸化(phosphorylation of glucose)
進入細胞內(nèi)的葡萄糖首先在第6位碳上被磷酸化生成6-磷酸葡萄糖(glucose6phophate,G-6-P)，磷酸根由ATP供給，這一過程不僅活化了葡萄糖，有利于它進一步參與合成與分解代謝，同時還能使進入細胞的葡萄糖不再逸出細胞。催化此反應(yīng)的酶是己糖激酶(hexokinase,HK)。己糖激酶催化的反應(yīng)不可逆，反應(yīng)需要消耗能量ATP，Mg2+是反應(yīng)的激活劑，它能催化葡萄糖、甘露糖、氨基葡萄糖、果糖進行不可逆的磷酸化反應(yīng)，生成相應(yīng)的6-磷酸酯，6-磷酸葡萄糖是HK的反饋抑制物，此酶是糖氧化反應(yīng)過程的限速酶(ratelimiting enzyme)或稱關(guān)鍵酶(key enzyme)它有同工酶Ⅰ-Ⅳ型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型主要存在于肝外組織，其對葡萄糖Km值為10-5～10-6M。
Ⅳ型主要存在于肝臟，特稱葡萄糖激酶(glucokinase,GK)，對葡萄糖的Km值1～10-2M，正常血糖濃度為5mmol/L，當血糖濃度升高時，GK活性增加，葡萄糖和胰島素能誘導(dǎo)肝臟合成GK，GK能催化葡萄糖、甘露糖生成其6-磷酸酯，6-磷酸葡萄糖對此酶無抑制作用。
HK與GK兩者區(qū)別見表4-1。
表4-1 己糖激酶(HK)和葡萄糖激酶(GK)的區(qū)別
| HK | GK | |
| 組織分布 | 絕大多數(shù)組織 | 肝臟和β細胞 |
| Km | 低 | 高 |
| 6-磷酸葡萄糖的抑制 | 有 | 無 |
(2)6-磷酸葡萄糖的異構(gòu)反應(yīng)(isomerization of glucose-6-phosphate)
這是由磷酸己糖異構(gòu)酶(phosphohexoseisomerase)催化6-磷酸葡萄糖(醛糖aldose sugar)轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖(fructose-6-phosphate,F-6-P)的過程，此反應(yīng)是可逆的。
(3)6-磷酸果糖的磷酸化(phosphorylation of fructose－6-phosphate)
此反應(yīng)是6磷酸果糖第一位上的C進一步磷酸化生成1,6-二磷酸果糖，磷酸根由ATP供給，催化此反應(yīng)的酶是磷酸果糖激酶1(phosphofructokinasel,PFK1)。
PFK1催化的反應(yīng)是不可逆反應(yīng)，它是糖的有氧氧化過程中最重要的限速酶，它也是變構(gòu)酶，檸檬酸、ATP等是變構(gòu)抑制劑，ADP、AMP、Pi、1，6-二磷酸果糖等是變構(gòu)激活劑，胰島素可誘導(dǎo)它的生成。
(4)1.6二磷酸果糖裂解反應(yīng)(cleavageof fructose1,6 di/bis phosphate)
醛縮酶(aldolase)催化1.6-二磷酸果糖生成磷酸二羥丙酮和3-磷酸甘油醛，此反應(yīng)是可逆的。
(5)磷酸二羥丙酮的異構(gòu)反應(yīng)(isomerization of dihydroxyacetonephosphate)
磷酸丙糖異構(gòu)酶(triosephosphate isomerase)催化磷酸二羥丙酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油醛，此反應(yīng)也是可逆的。
到此1分子葡萄糖生成2分子3-磷酸甘油醛，通過兩次磷酸化作用消耗2分子ATP。
2.第二階段：
(6)3-磷酸甘油醛氧化反應(yīng)(oxidation of glyceraldehyde-3-phosphate
此反應(yīng)由3-磷酸甘油醛脫氫酶(glyceraldehyde 3-phosphatedehydrogenase)催化3-磷酸甘油醛氧化脫氫并磷酸化生成含有1個高能磷酸鍵的1，3-二磷酸甘油酸，本反應(yīng)脫下的氫和電子轉(zhuǎn)給脫氫酶的輔酶NAD+生成NADH+H+，磷酸根來自無機磷酸。
(7)1.3－二磷酸甘油酸的高能磷酸鍵轉(zhuǎn)移反應(yīng)
在磷酸甘油酸激酶(phosphaglyceratekinase,PGK)催化下，1.3－二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸，同時其C1上的高能磷酸根轉(zhuǎn)移給ADP生成ATP，這種底物氧化過程中產(chǎn)生的能量直接將ADP磷酸化生成ATP的過程，稱為底物水平磷酸化(substratelevel phosphorylation)。此激酶催化的反應(yīng)是可逆的。
(8)3-磷酸甘油酸的變位反應(yīng)
在磷酸甘油酸變位酶(phosphoglyceratemutase)催化下3-磷酸甘油酸C3-位上的磷酸基轉(zhuǎn)變到C2位上生成2-磷酸甘油酸。此反應(yīng)是可逆的。
(9)2-磷酸甘油酸的脫水反應(yīng)
由烯醇化酶(enolase)催化，2-磷酸甘油酸脫水的同時，能量重新分配，生成含高能磷酸鍵的磷酸烯醇式丙酮酸(phosphoenolpyruvatePEP)。本反應(yīng)也是可逆的。
(10)磷酸烯醇式丙酮酸的磷酸轉(zhuǎn)移
在丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK)催化下，磷酸烯醇式丙酮酸上的高能磷酸根轉(zhuǎn)移至ADP生成ATP，這是又一次底物水平上的磷酸化過程。但此反應(yīng)是不可逆的。
丙酮酸激酶是糖的有氧氧化過程中的限速酶，具有變構(gòu)酶性質(zhì)，ATP是變構(gòu)抑制劑，ADP是變構(gòu)激活劑，Mg2+或K+可激活丙酮酸激酶的活性，胰島素可誘導(dǎo)PK的生成，烯醇式丙酮酸又可自動轉(zhuǎn)變成丙酮酸。
總結(jié)糖的無氧酵解 在細胞液階段的過程中，一個分子的葡萄糖或糖原中的一個葡萄糖單位，可氧化分解產(chǎn)生2個分子的丙酮酸，丙酮酸將進入線粒體繼續(xù)氧化分解，此過程中產(chǎn)生的兩對NADH+H+，由遞氫體α-磷酸甘油(肌肉和神經(jīng)組織細胞)或蘋果酸(心肌或肝臟細胞)傳遞進入線粒體，再經(jīng)線粒體內(nèi)氧化呼吸鏈的傳遞，最后氫與氧結(jié)合生成水，在氫的傳遞過程釋放能量，其中一部分以ATP形式貯存。
在整個細胞液階段中的10或11步酶促反應(yīng)中，在生理條件下有三步是不可逆的單向反應(yīng)，催化這三步反應(yīng)的酶活性較低，是整個糖的有氧氧化過程的關(guān)鍵酶，其活性大小，對糖的氧化分解速度起決定性作用，在此階段經(jīng)底物水平磷酸化產(chǎn)生四個分子ATP。
圖4-2 葡萄糖分解的兩個階段
總而言之，經(jīng)過糖酵解途徑，一個分子葡萄糖可氧化分解產(chǎn)生2個分子丙酮酸。在此過程中，經(jīng)底物水平磷酸化可產(chǎn)生4個分子ATP，如與第一階段葡萄糖磷酸化和磷酸果糖的磷酸化消耗二分子ATP相互抵消，每分子葡萄糖降解至丙酮酸凈產(chǎn)生2分子ATP，如從糖原開始，因開始階段僅消耗1分子ATP，所以每個葡萄糖單位可凈生成3分子ATP(圖4-2)。葡萄糖+2Pi+2NAD++2ADP→2丙酮酸+2ATP+2NADH+2H++2H2O
(三)丙酮酸在無氧條件下生成乳酸
氧供應(yīng)不足時從糖酵解途徑生成的丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?。缺氧時葡萄糖分解為乳酸稱為糖酵解(glycolysis)，因它和酵母菌生醇發(fā)酵非常相似。丙酮酸轉(zhuǎn)變成乳酸由乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase)催化丙酮酸乳酸脫氫酶乳酸在這個反應(yīng)中丙酮酸起了氫接受體的作用。由3-磷酸甘油醛脫氫酶反應(yīng)生成的NADH+H+，缺氧時不能經(jīng)電子傳遞鏈氧化。正是通過將丙酮酸還原成乳酸，使NADH轉(zhuǎn)變成NAD+，糖酵解才能繼續(xù)進行。
乳酸脫氫酶是由M和H二種亞基構(gòu)成的四聚體，組成5種同工酶。這些同工酶在組織中分布不同，對丙酮酸的KM也有較大差異。H4主要分布在心肌。它的酶動力學參數(shù)表明H4有利于催化乳酸氧化成丙酮酸。所以心肌進行有氧氧化而且能利用乳酸作為燃料。骨骼肌中為M4型。它對反應(yīng)方面無傾向性，但肌細胞內(nèi)底物的濃度有利于生成乳酸。
(四)糖酵解及其生理意義
糖酵解是生物界普遍存在的供能途徑，但其釋放的能量不多，而且在一般生理情況下，大多數(shù)組織有足夠的氧以供有氧氧化之需，很少進行糖酵解，因此這一代謝途徑供能意義不大，但少數(shù)組織，如視網(wǎng)膜、睪丸、腎髓質(zhì)和紅細胞等組織細胞，即使在有氧條件下，仍需從糖酵解獲得能量。
在某些情況下，糖酵解有特殊的生理意義。例如劇烈運動時，能量需求增加，糖分解加速，此時即使呼吸和循環(huán)加快以增加氧的供應(yīng)量，仍不能滿足體內(nèi)糖完全氧化所需要的能量，這時肌肉處于相對缺氧狀態(tài)，必須通過糖酵解過程，以補充所需的能量。在劇烈運動后，可見血中乳酸濃度成倍地升高，這是糖酵解加強的結(jié)果。又如人們從平原地區(qū)進入高原的初期，由于缺氧，組織細胞也往往通過增強糖酵解獲得能量。
在某些病理情況下，如嚴重貧血、大量失血、呼吸障礙、腫瘤組織等，組織細胞也需通過糖酵解來獲取能量。倘若糖酵解過度，可因乳酸產(chǎn)生過多，而導(dǎo)致酸中毒。
(五)糖酵解的調(diào)節(jié)
正常生理條件下，人體內(nèi)的各種代謝受到嚴格而精確的調(diào)節(jié)，以滿足機體的需要，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。這種控制主要是通過調(diào)節(jié)酶的活性來實現(xiàn)的。在一個代謝過程中往往催化不可逆反應(yīng)的酶限制代謝反應(yīng)速度，這種酶稱為限速酶。糖酵解途徑中主要限速酶是己糖激酶(HK)，磷酸果糖激酶-1(PFK-1)和丙酮酸激酶(PK)。
1.激素的調(diào)節(jié)
胰島素能誘導(dǎo)體內(nèi)葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的合成，因而促進這些酶的活性，一般來說，這種促進作用比對限速酶的變構(gòu)或修飾調(diào)節(jié)慢，但作用比較持久。
2.代謝物對限速酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)
上述三個限速酶中，起決定作用的是催化效率最低的酶PFK-1。其分子是一個四聚體形式，不僅具有對反應(yīng)底物6-磷酸果糖和ATP的結(jié)合部位，而且尚有幾個與別位激活劑和抑制劑結(jié)合的部位，6-磷酸果糖、1，6二磷酸果糖、ADP和AMP是其激活劑，而ATP、檸檬酸等是其抑制劑，ATP既可作為反應(yīng)底物又可作為抑制劑，其原因在于：此酶一個是與作為底物的ATP結(jié)合位點，另一個是與作為抑制劑的ATP結(jié)合位點，兩個位點對ATP的親和力不同，與底物的位點親和力高，抑制劑作用的位點親和力低。對ATP有兩種結(jié)合位點，這樣，當細胞內(nèi)ATP不足時，ATP主要作為反應(yīng)底物，保證酶促反應(yīng)進行，而當細胞內(nèi)ATP增多時，ATP作為抑制劑，降低了酶對6-磷酸果糖的親和力。
它在體內(nèi)也是由6-磷酸果糖磷酸化而成，但磷酸化是在C2位而不是C4位，參與的酶也是另一個激酶，磷酸果糖激酶-2(PFK-2)。
2，6-二磷酸果糖可被二磷酸果糖磷酸酶-2去磷酸而生成6-磷酸果糖，失去其調(diào)節(jié)作用。2，6-二磷酸果糖的作用在于增強磷酸果糖激酶-1對6-磷酸果糖的親和力和取消ATP的抑制作用(圖4-3)。
圖4-3 胰島素濃度升高對肝細胞內(nèi)2，6-二磷酸果糖濃度的影響
臨床上丙酮酸激酶異常，可導(dǎo)致葡萄糖酵解障礙，紅細胞破壞出現(xiàn)溶血性貧血。
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