流行病學(xué)/診斷試驗(yàn)
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診斷試驗(yàn)不同于篩檢試驗(yàn)處是，篩檢試驗(yàn)把病人及可疑病人與無(wú)病者區(qū)別開來(lái)。診斷試驗(yàn)則是進(jìn)一步把病人與可疑有病但實(shí)際無(wú)病的人區(qū)別開來(lái)，
（一）診斷方法
1.診斷指標(biāo) 可以分為三類。
（1）主觀指標(biāo)：指由被診斷者的主訴而確定的，如不舒服、頭暈、頭痛、食欲不振、失眠等等。這些指標(biāo)最容易受被診斷者的主觀影響而改變。如病人信任某醫(yī)生給他服用了好的安眠藥（可能根本不是安眠藥），他可能就認(rèn)為自己睡得好（實(shí)際上也許和往常一樣）。因此，僅憑被診斷者主觀感覺的指標(biāo)，作為診斷指標(biāo)常常很難反映真實(shí)情況。
（2）半客觀（或半主觀）指標(biāo)：指根據(jù)診斷者的感覺而加以判斷的指標(biāo)，如腫物的硬度，肺部啰音的多少，脈象弦、滑等等。因?yàn)橛稍\斷者主觀判斷，不同診斷者常易出現(xiàn)不同的判斷。應(yīng)用時(shí)，必須嚴(yán)格規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。
（3）客觀指標(biāo)：能用客觀儀器加以測(cè)量的。很少依賴診斷者及被診斷者的主觀意識(shí)判斷，所以是比較最可靠的。在這類指標(biāo)中，被觀察者死亡的結(jié)果是一個(gè)絕對(duì)客觀的指標(biāo)，是不易弄錯(cuò)的。用儀器測(cè)定的結(jié)果，如體溫計(jì)測(cè)的體溫，胸部X線片觀察肺部及胸骨病變，用血壓計(jì)測(cè)定血壓等等。這些都是客觀記錄下來(lái)的，但其結(jié)果是由觀察者去判斷的，雖然各觀察者之間的差別不應(yīng)該太大，但也存在不一致的機(jī)會(huì)。因此在應(yīng)用一般客觀指標(biāo)時(shí)，也應(yīng)該嚴(yán)格規(guī)定其詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，以便得到可靠的結(jié)果。用自動(dòng)記錄儀器，也可得到可靠的讀數(shù)。
2.診斷標(biāo)準(zhǔn) 診標(biāo)指標(biāo)確定之后，就應(yīng)該確定一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷界限）用以區(qū)別正確與異常。由于調(diào)查或篩檢的結(jié)果經(jīng)常以發(fā)病率、患病率、死亡率來(lái)表示，而這些率的分子是病人或因某病而死的人數(shù)。如果診斷不正確或診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，則所得出的率就不一樣。
設(shè)以高血壓患病率調(diào)查為例。以血壓計(jì)上的kPa（1kPa=7.5mmHg）作為高血壓的診斷指標(biāo)。對(duì)高血壓必須規(guī)定一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。通常采用WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓（SBP）為≥21.3kPa及（或）舒張壓（DBP）≥12.7kPa為診斷高血壓的標(biāo)準(zhǔn)。如果不同地區(qū)或不同時(shí)期采取的標(biāo)準(zhǔn)不一，則其結(jié)果不能相同。即或在同一地區(qū)、同一時(shí)間采取不同標(biāo)準(zhǔn)，也會(huì)得不同的結(jié)果。按一個(gè)地區(qū)血壓值的分布如圖5-2。如果以舒張壓≥12.0kPa診斷為高血壓，則高血壓患病率為25.3％，如以≥12.7kPa作為高血壓，則高血壓患病率為14.5％，如以≥14.0kPa為標(biāo)準(zhǔn)，則患病率為4.8％?？梢娫\斷標(biāo)準(zhǔn)必須統(tǒng)一與固定，才能得到準(zhǔn)確的患病率。
在測(cè)定眼內(nèi)壓以診斷青光眼，測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶的單位數(shù)以判斷是否正常，以血清效價(jià)來(lái)判定正常，以皮膚反應(yīng)的紅暈、蕁麻疹直徑大小判定陽(yáng)性等等，都有一個(gè)正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)問題。
通常遇到的情況是正常人的數(shù)值與病人的數(shù)值有重疊情況，如有人收縮壓在20.0kPa還可被認(rèn)為是正常值，而有的人則已屬高血壓；肥達(dá)反應(yīng)H凝集效價(jià)有一些病人為1：80，而有一些健康人也可以有這種凝集效價(jià)。這種重疊的情況如圖5-3所示。A為病人的最低值，B為非病人的最高值，在AB之間則既有病人，又有非病人。如果把病人與非病人的分界訂在A，固然不會(huì)漏掉病人，但將會(huì)把一部分非病人劃為病人組中；如果將分界訂在B，雖沒有將非病人誤算為病人的情況，但又可以漏掉相當(dāng)一部分病人；將分界訂在AB之間的某個(gè)數(shù)值，則既有一小部分病人被算作非病人（漏診），又有一小部分非病人被算作病人（誤診）。
圖5-2 30～60歲158906人舒張壓分布
圖5-3 病人與非病人不同數(shù)值的分布示意圖
在選定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)該考慮到假陰性（漏診，將病人作為非病人）或假陽(yáng)性（誤診，將非病人作為病人）時(shí)，鑒別診斷試驗(yàn)的繁簡(jiǎn)程度；漏掉一個(gè)可能的病例其后果如何，有沒有什么嚴(yán)重性；一定間隔期后再一次檢查的可能性：以及該病的患病率等因素，以擬定一個(gè)合適的標(biāo)準(zhǔn)。在流行病學(xué)調(diào)查時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，不允許隨意更改。這樣就應(yīng)該允許有一定程度的假陽(yáng)性錯(cuò)誤（第一類錯(cuò)誤，α）或一定程度的假陰性錯(cuò)誤（第二類錯(cuò)誤，β）。
3.誤診率、漏診率按圖5-3，設(shè)將病例診斷標(biāo)準(zhǔn)定于AB之間，則在該分界左側(cè)的小部分病人將被診斷為非病人（假陰性，漏診），而在該分界右側(cè)的小部分非病人將被診斷為病人（假陽(yáng)性，誤診）。診斷標(biāo)準(zhǔn)確定后，在人群中進(jìn)行診斷時(shí)，可能出現(xiàn)如表5-1的情況。
表5-1 按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)將人群分組
| 按所定診斷 | 按“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷 | |
| 標(biāo)準(zhǔn) | 有病 | 無(wú)病 |
| 陽(yáng) 性 | α（真陽(yáng)性） | b（假陽(yáng)性） |
| 陰 性 | c（假陰性） | d（真陽(yáng)性） |
靈敏度
，（式5-1），即實(shí)際有病而按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為有病的百分率（真陽(yáng)性率）。
特異度
，（式5-2），即實(shí)際無(wú)病按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為無(wú)病的百分率（真陰性率）。
靈敏度、特異度高表示該項(xiàng)診斷試驗(yàn)對(duì)于有病、無(wú)病的識(shí)別能力強(qiáng)。
假陰性率（漏診率、第二類錯(cuò)誤，
，（式5-3），即實(shí)際有病，但根據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)被定為非病者的百分率。
假陽(yáng)性率（誤診率、第一類錯(cuò)誤，
，（式5-4），即實(shí)際無(wú)病，但根據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)被定為有病的百分率。
一項(xiàng)診率效率高的診斷方法應(yīng)該是真陽(yáng)性率高，假陽(yáng)性率低。這二項(xiàng)之比稱為該診斷的似然比（likelihood ratio，LR），似然比愈大，診斷的價(jià)值也愈大。
（式5-5）
計(jì)算靈敏度、特異度應(yīng)該用規(guī)范的診斷方法。此診斷方法是目前臨床應(yīng)用的靈敏度和特異度都最高的方法（或標(biāo)準(zhǔn)），又叫“金標(biāo)準(zhǔn)”（gold standard）。比如用冠狀動(dòng)脈造影診斷冠心病，用活檢診斷結(jié)核、腫瘤，用手術(shù)診斷膽石癥等。一個(gè)診斷方法如果不與金標(biāo)準(zhǔn)比較，則所得真、假陽(yáng)性、真、假陰性不能反映真實(shí)的靈敏度、特異度。
一個(gè)診斷試驗(yàn)判定的結(jié)果與規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果相比時(shí)，二者相同的百分率叫符合率。符合率還可用于比較兩個(gè)醫(yī)生診斷同一組病人，或同一醫(yī)生兩次診斷同一組病人的結(jié)果。
（式5-6)(式5-7)(式5-8)
一個(gè)診斷方法的正確診斷指數(shù)（r，Youden’s index）可用于比較兩個(gè)診斷方法，它表示診斷方法的真實(shí)度。
r=1-（假陽(yáng)性率＋假陰性率）=（靈敏度＋特異度）-1 ?。ㄊ?-9）
設(shè)以高血壓為例，檢查10000人，如以收縮壓21.3kPa為診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性（≥21.3kPa）病人25人，陰性（<21.3kPa）病人25人，陽(yáng)性非病人995人，陰性非病人8955人?？捎?jì)算如下：
正確診斷指數(shù)=（0.50＋0.90）-1=0.40
如以收縮壓17.3kPa為標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性（≥17.3kPa）病人40人，陰性（<17.3kPa）病人10人，陽(yáng)性非病人1990人，陰性非病人7960人。
正確診斷指數(shù)=（0.80＋0.80）-1=0.60
4.診斷方法的評(píng)價(jià)
（1）可靠性：用同一種診斷方法在同樣條件下，對(duì)相同的人群進(jìn)行一次以上的檢查，結(jié)果愈恒定（試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性高），此診斷方法的可靠性愈高。
影響一種診斷方法的可靠性的因素有三：
1）方法的差異：如試劑的穩(wěn)定性及被測(cè)物質(zhì)數(shù)值的波動(dòng)（如被測(cè)物的晝夜差異）。試驗(yàn)方法可受試劑質(zhì)量、配制方法、溫濕度等因素影響。儀器也可受外環(huán)境因素（如溫度、濕度、安靜、振動(dòng)等）的影響，使測(cè)量值發(fā)生誤差。所以，在進(jìn)行診斷時(shí)必須對(duì)儀器、藥品、條件等等有嚴(yán)重的規(guī)定。
2）被觀察者的個(gè)體生物學(xué)變異：如血壓值在上、下午、冬夏季不相同。血糖值在飯前、飯后不相同，身體上下肢、左右側(cè)反應(yīng)不盡相同等。此時(shí)，同一測(cè)量者用同一方法對(duì)同樣被觀察對(duì)象的測(cè)定結(jié)果也有不同。因此，應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定觀測(cè)的條件（如時(shí)間、部位等）。
3）觀察者的變異：包括觀察者自身的變異（如不同時(shí)間、條件時(shí)）和觀察者之間的變異。如數(shù)人篩檢高血壓時(shí)，必須預(yù)先經(jīng)過訓(xùn)練，使幾名觀察者判斷同一人同時(shí)的血壓值差異在0.26kPa之內(nèi)。
對(duì)診斷方法的可靠性，可以用變異系數(shù)（coefficient of variance）來(lái)表示。
（式5-10）
另外，還可以用不同觀察者的符合率來(lái)判斷其可靠性。
減少影響可靠性的方法：檢查方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，觀察者應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的訓(xùn)練、方法準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單、不要采大量血、不要引起被觀察者疼痛或不舒服等。此外，診斷指標(biāo)不要訂的太多、不要不管有否相關(guān)，只要本單位有的檢查就一齊都用上。后者徒增加經(jīng)濟(jì)開支。
（2）真實(shí)性：對(duì)稱有效性。診斷試驗(yàn)的真實(shí)性是測(cè)定值與真實(shí)值相符合的程度。評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的真實(shí)性通常用該診斷試驗(yàn)的靈敏度、特異度（當(dāng)然就有假陽(yáng)性率和假陰性率）。人們希望所用的診斷試驗(yàn)方法是靈敏度和特異度都高的?？墒菑膱D5-3可見，將分界線向右移，則提高特異度，但靈敏度下降。而將分界線向左移，則提高靈敏度，但特異度就下降。
（二）靈敏度與特異度的關(guān)系
前節(jié)已談到二者的關(guān)系為一個(gè)提高，則另一個(gè)下降。反之亦然。其關(guān)系可以表5-2為例。
表5-2 不同血糖水平診斷糖尿病的靈敏度、特異度
| 血糖水平標(biāo)準(zhǔn)（mg/dL） | 靈敏度（％） | 特異度（％） |
| 90 | 98.6 | 7.3 |
| 100 | 97.1 | 25.3 |
| 110 | 92.9 | 48.4 |
| 120 | 88.6 | 68.2 |
| 130 | 81.4 | 82.4 |
| 140 | 74.3 | 91.2 |
| 150 | 64.3 | 96.1 |
| 160 | 55.7 | 98.6 |
| 170 | 52.9 | 99.6 |
| 180 | 50.0 | 99.8 |
| 190 | 44.3 | 99.8 |
摘自Lilienfeld AM，1980
同樣，誤診率（假陽(yáng)性率）及漏診率（假陰性率）也有如此關(guān)系。
確定以什么數(shù)值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，有一個(gè)要求確定誤診率與漏診率哪個(gè)率小的問題。請(qǐng)參見附錄六。
選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，一般按下列原則選定。
圖5-5 患病率與預(yù)測(cè)值的關(guān)系（Vecchio.1966）
1.當(dāng)假陽(yáng)性及假陰性的重要性相等時(shí)，一般可把診斷標(biāo)準(zhǔn)定在“特異度=靈敏度”的分界線處，或定在正確診斷指數(shù)最大處。
2.有些嚴(yán)重疾病 如能早期診斷則可獲得較好的治療效果，否則后果嚴(yán)重。此時(shí)應(yīng)選擇靈敏度高的診斷標(biāo)準(zhǔn)，保證所有病人盡可能被篩檢及診斷出。但特異度會(huì)同時(shí)降低，假陽(yáng)性增多，需要進(jìn)一步確診的可疑病例即增多，從而增加檢查成本。
3.治療效果不理想 確診及治療費(fèi)用較貴時(shí)，則可選擇特異度較高的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
靈敏度（真陽(yáng)性）與假陽(yáng)性（1-特異度）的關(guān)系，可以受試者作業(yè)特征曲線（receiver operator characteristic（ROC）curve）表示，見圖5-4。
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