臨床生物化學(xué)/癲癇的生物化學(xué)
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癲癇癥是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其患病率在一般人口中每1000人約有5人。癲癇癥不是一個獨立的疾病，是由各種不同病因所引起的一種反復(fù)發(fā)作的臨床癥候群。有關(guān)癲癇的生化代謝研究雖然從17世紀(jì)就開始進行探索，研究資料很多，但其系統(tǒng)的理解與探討仍有限。
（一）腦能量代謝變化
癲癇發(fā)作活動的開始幾分鐘內(nèi)，大腦葡萄糖消耗及糖原酵解率增高，腦乳酸鹽聚積。在持續(xù)發(fā)作整過程中，即使大腦氧供應(yīng)充分，腦乳酸鹽也增加，局部腦皮質(zhì)及小腦在發(fā)作時葡萄糖利用率均增高。由于大腦葡萄糖代謝增快，氧需要量增加，因而發(fā)作的頭幾分鐘內(nèi)大腦葡萄糖及氧含量迅速下降，在發(fā)作2小時內(nèi)腦皮質(zhì)葡萄糖濃度一直低。癲癇全身發(fā)作頭幾秒鐘內(nèi)，腦磷酸肌酸濃度降低，而肌酸升高，ATP濃度稍降低。實驗證明，癲癇發(fā)作時，腦血流量（CBF）、腦氧新陳代謝率（CMRo2）及葡萄糖利用率（CMRg1）增加與持續(xù)發(fā)作時間有關(guān)。有關(guān)大腦生化改變見表13-2：
表13-2 癲癇發(fā)作時生化變化
| 大腦 | 早期 | 晚期 | 系統(tǒng) | 早期 | 晚期 |
| 乳酸鹽 | ↑ | ↑ | 動脈氧分壓 | ↓ | → |
| ATP | ↓ | → | 乳酸鹽 | ↑ | ↑ |
| GABA | → | ↑ | 血糖 | ↑ | ↓ |
| 氨 | ↑ | ↑ | 〔K+〕 | → | ↑ |
| 谷氨酸鹽 | → | ↓ | 非酯化脂肪酸 | ↓ | ↓ |
早期：發(fā)作5分鐘晚期：發(fā)作后30-120分鐘
↑增加；↓降低；→無改變
（二）神經(jīng)遞質(zhì)的改變
⒈5-HT 有人報告利血平能減少5-HT合成，促使癲癇發(fā)作，適量使用5-HT可抗癲癇。測定5-HT代謝產(chǎn)物羥吲哚乙酸（5-HIAA），可見癲癇患者CSF內(nèi)5-HIAA含量降低，其中原發(fā)性及頭痛型癲癇病人腦脊液內(nèi)5-HIAA降低更為顯著。
⒉多巴胺測定癲癇病人腦脊液中兒茶酚胺發(fā)現(xiàn)患者腦脊液內(nèi)多巴及多巴胺顯著降低，而酪胺及對羥苯-β-羥乙胺卻增加。因為腦內(nèi)酪氨酸→多巴胺→腎上腺素代謝途徑活性降低，酪氨酸→酪胺→對羥苯-β-羥乙胺側(cè)路途徑活性代償性增加所致。對癲癇大腦皮質(zhì)病灶切除組織中多巴胺的測定，呈現(xiàn)癲癇病灶的多巴胺比其周圍組織顯著減少。有人報告癲癇鼠（EI）新紋狀體及橫隔核內(nèi)多巴胺含量低，腦室內(nèi)用氯化鈣后含量增加，多巴胺含量增加的腦區(qū)就是鈣調(diào)素及酪氨酸羥化酶高水平分布區(qū)。EI鼠腦生物胺含量低可能與其通過中樞性鈣-鈣調(diào)素依賴性生物胺合成機制的鈣離子水平受損有關(guān)，因而增加了EI鼠癲癇抽搐的易感性。臨床測定癲癇病人腦脊液中的多巴胺代謝物HVA可見降低。
⒊乙酰膽堿（Ach）多數(shù)人認為腦內(nèi)Ach變化可能是激發(fā)癲癇發(fā)作的一個因素，分別給貓及雞腦內(nèi)注入少量Ach可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。將Ach與抗膽堿酯酶藥共同作用于大腦皮質(zhì)，可觀察到皮質(zhì)細胞有規(guī)律地產(chǎn)生癲癇樣放電。癲癇發(fā)作時，患者腦脊液及血液中Ach含量均顯著增高，尤在即將發(fā)作時Ach上升更顯著。有人對癲癇患者血清、腦脊液膽堿酯酶活性與各種臨床特征進行比較分析，評價Ach-AchE系統(tǒng)在癲癇發(fā)病中的作用，其實驗結(jié)果是86.8％患者血清膽堿酯酶活性顯著升高。有療效者AchE活性高，無療效者酶活性較低。9例手術(shù)者中7例術(shù)前AchE活性升高，8例術(shù)后酶活性降低。
⒋γ-氨基丁酸（GABA）鈷引起貓實驗性癲癇發(fā)作時，大腦皮質(zhì)GABA含量降低，降低程度與癲癇發(fā)作程度一致。GABA局部置于大腦皮質(zhì)或注入頸動脈及腦室內(nèi)能提高化學(xué)性癲癇閾值與聽源性發(fā)作閾值。腦池內(nèi)注射GABA能抑制腦內(nèi)因注射谷氨酸與吡哆醛-5-磷酸所引起的癲癇發(fā)作。癲癇患者腦脊液中GABA水平有明顯降低，而且腦脊液中GABA水平與癲癇患者發(fā)作頻率有一定關(guān)系，抗癲癇藥物可使癲癇患者腦脊液GABA水平提高。
⒌谷氨酸（Glu）谷氨酸是腦內(nèi)含量最多的一種氨基酸，約為GABA的4倍，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有神經(jīng)元起興奮作用，現(xiàn)已確定癲癇性腦損害是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽及天冬氨酸鹽的興奮性機制，破壞中樞神經(jīng)元勢能的神經(jīng)毒素引起。正常狀態(tài)下腦組織也有積聚谷氨酸的能力，但在癲癇條件下加劇谷氨酸的積聚。有關(guān)谷氨酸能受體，近年來發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸（EAA）能作用于N-甲基-D-天冬氨酸鹽（NMDA）受體而有抽搐活動的作用，因此將EAA視為癲癇觸發(fā)因子。有人認為癲癇發(fā)作強度與谷氨酸量相關(guān)，同時與谷氨酸脫氫酶活力升高相一致。
⒍腦腸肽類目前認為腦腸肽是抗癲癇藥物最有希望的一類神經(jīng)肽，其中縮膽囊素（CCK-8）與癲癇發(fā)作有關(guān)。CCK-8能明顯促使培養(yǎng)中的大鼠腦皮質(zhì)突觸體釋放GABA。對遺傳易感性聽源性癲癇動物腦室內(nèi)注入微量CCK-8則產(chǎn)生癲癇發(fā)作抑制作用，放射免疫法測定癲癇患者顳葉病灶內(nèi)CCK含量均見減少。
（三）癲癇與環(huán)核苷酸
近年研究發(fā)現(xiàn)由刺激誘發(fā)抽搐及藥物誘發(fā)抽搐時，腦內(nèi)cAMP值及cGMP上升，實驗性癲癇病灶組織內(nèi)cAMP或cGMP值上升。環(huán)核苷酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)參與癲癇發(fā)病機制已有較多實驗資料證明，動物癲癇抽搐及人類癲癇明顯影響腦內(nèi)環(huán)核苷酸水平。目前認為腦組織癲癇樣放電，細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，激活鳥苷酸環(huán)化酶，致癲癇腦內(nèi)cGMP升高，同時從細胞內(nèi)釋放出生物胺及腺苷作用于突觸，引起胞內(nèi)cAMP含量增加，cAMP又作用于胞膜，改變胞膜離子通透性，減弱神經(jīng)興奮性，使發(fā)作停止或減弱，因而腦內(nèi)cAMP水平提高有抗癲癇作用。腦內(nèi)cGMP在抑制癲癇樣放電及擴散的機制中有作用。有人測定癲癇患者腦脊液中cAMP及cGMP含量，其結(jié)果是cAMP在發(fā)作后第二天明顯升高，而cGMP值與癲癇發(fā)作準(zhǔn)備狀態(tài)有關(guān)。
（四）癲癇與鈣離子和鈣調(diào)素
現(xiàn)已證實鈣離子與癲癇的關(guān)系，鈣離子細胞內(nèi)流是癲癇發(fā)病的基本條件。在細胞水平上，癲癇的共同病理基礎(chǔ)是腦神經(jīng)元異常放電，這種自發(fā)性放電是短暫加速的鈣離子內(nèi)流和緩慢鈣離子內(nèi)流引起的細胞膜去極化。在癲癇狀流首先產(chǎn)生緩慢去極化，這種去極化達到一定程度時就會觸發(fā)鈉離子內(nèi)流，從而爆發(fā)一系列的迅速的去極化過程。在癲癇發(fā)作前，突觸前末梢活性區(qū)域中高電子密度顆粒實驗上是一種鈣離子通道，它為鈣離子進入細胞并觸發(fā)癲癇發(fā)作提供了條件。鈣離子內(nèi)流也導(dǎo)致興奮性氨基酸的釋放，谷氨酸操縱鈣離子通道，具有神經(jīng)毒性和致癇性，而抑制性氨基酸GABA通過抑制鈣離子通道，產(chǎn)生對中樞抑制作用。
鈣調(diào)素（CaM）是人體重要的鈣結(jié)合蛋白，為鈣離子發(fā)揮作用的受體。CaM對神經(jīng)興奮性的影響是通過對突觸部位的Ca2+-CaM依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）活性調(diào)節(jié)進行的。直接將活化的GaMPKⅡ注入動物的神經(jīng)元中可以直接改變神經(jīng)細胞膜對離子通透性和神經(jīng)細胞的興奮性。由CaMPKⅡ介導(dǎo)的細胞膜通透性改變與癲癇狀態(tài)下神經(jīng)細胞膜的自動去極化有關(guān)。癲癇病人的神經(jīng)興奮性與CaMPKⅡ活性呈反比關(guān)系，CaMPKⅡ活性長時間降低可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作。CaM作為鈣離子這個第二信使的受體，其重要作用是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP和cGMP濃度，而cAMP和cGMP水平的改變與癲癇發(fā)作有關(guān)。CaM又能促進神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。已證實凡是DA水平上升幅度較大的腦區(qū)，CaM和酪氨酸羥化酶活性較高。有人報道，腦室內(nèi)注入CaM拮抗劑，抑制CaMPKⅡ的活性，可減少GABA在腦脊液中的釋放。
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