假基因
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假基因(pseudogene)具有與功能基因相似的序列，但由于有許多突變以致失去了原有的功能，所以假基因是沒(méi)有功能的基因，常用ψ表示。
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研究進(jìn)展
假基因的發(fā)現(xiàn)是在真核生物的研究中應(yīng)用和技術(shù)而取得的成果。第一個(gè)假基因是1977年在研究非洲爪蟾核糖體5SRNA的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)的。以后又發(fā)現(xiàn)編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因也有相應(yīng)的假基因，如小鼠、兔和人的或β珠蛋白的假基因等。大部分假基因在染色體上都位于正?；虻母浇?，但也有位置在不同的染色體上的。假基因和正?；虻慕Y(jié)構(gòu)上的差異包括在不同部位上的程度不等的缺失或插入、在內(nèi)含子和外顯子鄰接區(qū)中的順序變化、在5＇端啟動(dòng)區(qū)域的缺陷等。這些變化往往使假基因不能轉(zhuǎn)錄并形成正常的(mRNA)從而不能表達(dá)。
有一類(lèi)假基因除了一般的特征之外，還有一些其他的特征暗示著它們的形成與mRNA有關(guān)：
①在假基因中完全缺少在相應(yīng)的正常基因中存在的內(nèi)含子順序；
②在假基因的3＇末端有一段連貫的脫氧腺嘌呤核苷酸；
③有些假基因與相應(yīng)的正?；蛟陧樞蚪M成上的相似性只限于相應(yīng)的mRNA的3＇末端之前的部分
所有這些特征都酷似具有內(nèi)含子的正?；虻?a href="/index.php?title=%E8%BD%AC%E5%BD%95%E4%BA%A7%E7%89%A9&action=edit&redlink=1" class="new" title="轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（尚未撰寫(xiě)）" rel="nofollow">轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物經(jīng)加工后形成的mRNA。據(jù)此推測(cè)這種假基因的DNA順序可能不是來(lái)自正?；虻闹苯訌?fù)制品，而是以mRNA為中介的正?；虻拈g接復(fù)制品，所以又稱(chēng)為加工基因。例如編碼人的免疫球蛋白的輕鏈、β微管蛋白、小鼠的珠蛋白以及大鼠的微管蛋白基因的假基因都是加工基因。加工基因可能是在真核生物細(xì)胞中的mRNA先經(jīng)反向轉(zhuǎn)錄形成DNA，再整合到染色體上而形成的。已知致癌的RNA病毒具備這種機(jī)制，然而加工基因形成的真正機(jī)制仍然是一個(gè)正在研究中的課題?！ ?/p>
產(chǎn)生方式
復(fù)制（duplication）
即復(fù)制后基因發(fā)生序列變化而失去功能，這樣產(chǎn)生的假基因帶有內(nèi)含子，稱(chēng)為non-processed或duplicatedpseudogenes
返座（retrotransposition）
即mRNA轉(zhuǎn)錄本經(jīng)過(guò)反轉(zhuǎn)錄為cDNA,再插入基因組，由于插入位點(diǎn)不合適或序列發(fā)生變化而導(dǎo)致失去功能。這種類(lèi)型的假基因不含內(nèi)含子，被稱(chēng)為processedpseudogenes，或retropseudogene?！ ?/p>
人類(lèi)假基因
假基因是基因組上與編碼基因序列非常相似的非功能性基因組DNA拷貝,一般情況都不被轉(zhuǎn)錄，且沒(méi)有明確生理意義。假基因根據(jù)其來(lái)源可分為復(fù)制假基因和已加工假基因。迄今為止,明確鑒定的人類(lèi)假基因多為已加工假基因，有8000個(gè)。在Swiss-Prot/TrEMBL收錄的編碼蛋白質(zhì)的將近25500個(gè)基因序列中，約10%在基因組中有一個(gè)或多個(gè)近全長(zhǎng)已加工假基因。其余的功能基因都沒(méi)有已加工假基因。核糖體蛋白基因具有最多數(shù)量的已加工假基因,約有1700個(gè)(占已加工假基因數(shù)的22%)，少數(shù)基因，
如cyclophilinA、肌動(dòng)蛋白(actin)、角蛋白(keratin)、GAPDH、細(xì)胞色素C(cytochromec)和nucleophosmin等則有很多份已加工假基因。總體上講，假基因在人類(lèi)染色體上的分布與染色體長(zhǎng)度成比例,但已加工假基因在GC含量為41%~46%的染色體區(qū)域密度最高。已加工假基因的拷貝數(shù)和功能基因在生殖器官中的表達(dá)高度一致，說(shuō)明許多假基因發(fā)生在胚胎階段，另外也和基因中GC含量和基因大小密切相關(guān)。假基因的準(zhǔn)確鑒定對(duì)基因組進(jìn)化、分子醫(yī)學(xué)研究和醫(yī)學(xué)應(yīng)用具有重要意義。
人α-珠蛋白基因座的一個(gè)假基因ψαl，同三個(gè)有功能的α-珠蛋白基因在DNA序列上是相似的，只是假基因中含很多突變，如起始密碼子ATG變成GTG；5’端的兩個(gè)內(nèi)含子也有突變，可能是破壞了RNA剪接；在編碼區(qū)內(nèi)也有許多點(diǎn)突變和缺失。DNA序列比較表明，ψαl，假基因同有功能的α2基因的序列相似性達(dá)73％。ψαl假基因被認(rèn)為是由?！榈鞍谆驈?fù)制產(chǎn)生的。開(kāi)始時(shí)，這個(gè)復(fù)制生成的基因是有功能的，后來(lái)在進(jìn)化的某個(gè)時(shí)期產(chǎn)生了一個(gè)失活突變。由于該基因是復(fù)制生成的，所以盡管失去了功能，但是不致影響到生物體的存活。隨后在假基因中又積累了更多的突變，從而形成了現(xiàn)今的假基因的序列。人的δ—珠蛋白基因編碼兩種β類(lèi)珠蛋白中的一種，但其mRNA水平很低，編碼生成的蛋白質(zhì)也不是必不可少的，因?yàn)槌赡耆诉€同時(shí)表達(dá)產(chǎn)生另一種β類(lèi)珠蛋白，所以δ—珠蛋白基因被認(rèn)為是介于功能基因同無(wú)功能假基因之間的一種中間物。
作用
Hirotsune博士指出：“這些發(fā)現(xiàn)將有助于未來(lái)人類(lèi)疾病的治療。當(dāng)老鼠的假基因功能被阻斷，疾病就產(chǎn)生了，因此，理論上來(lái)說(shuō)，假基因的功能異常也可能是導(dǎo)致人類(lèi)疾病產(chǎn)生的因子。”其實(shí)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是隨機(jī)發(fā)生的，因?yàn)楫?dāng)時(shí)研究人員是為了另一項(xiàng)完全不同的實(shí)驗(yàn)制作轉(zhuǎn)殖鼠，他們將DNA注入受精卵，使得DNA隨機(jī)嵌入老鼠的基因組。Wynshaw-Boris博士表示：“我們期望轉(zhuǎn)殖鼠會(huì)因?yàn)樽⑷牖虻挠绊懚憩F(xiàn)出直接的反應(yīng)，如此一來(lái)，我們便可以從中學(xué)習(xí)到這項(xiàng)基因的功能。然而，由于注入的基因是隨機(jī)嵌入老鼠原有基因組中的，因此會(huì)偶然中斷老鼠其他基因的功能，老鼠便出現(xiàn)預(yù)想不到的特征；我們就發(fā)現(xiàn)一組老鼠出現(xiàn)不尋常且嚴(yán)重的病征?！蹦墙M老鼠幾乎都死亡，存活下來(lái)者出現(xiàn)嚴(yán)重腎臟及骨骼疾病，并且會(huì)將這些缺陷傳給下一代，因此研究人員決定進(jìn)一步研究這項(xiàng)意想不到的發(fā)現(xiàn)。Wynshaw-Boris博士研究發(fā)現(xiàn)基因嵌入位點(diǎn)有三個(gè)基因，進(jìn)一步的研究排除了兩項(xiàng)基因，因而認(rèn)定這第三項(xiàng)基因---假基因makorin1-p1為老鼠產(chǎn)生異常的主要禍?zhǔn)?。Hirotsune表示：“由于假基因是沒(méi)有能力產(chǎn)生蛋白的，因此我們很想知道這假基因是如何使老鼠產(chǎn)生疾病的？”研究人員發(fā)現(xiàn)，假基因makorin1-p1為一碎片基因，它類(lèi)似于一完整的蛋白基因稱(chēng)為makorin1，此makorin1位于另一染色體上。 正常老鼠腎臟中有大量表現(xiàn)的makorin1蛋白，而當(dāng)假基因makorin1-p1失去功能時(shí)，makorin1蛋白的表現(xiàn)也相對(duì)減弱且呈現(xiàn)異常，進(jìn)一步的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，makorin1-p1在調(diào)節(jié)makorin1的穩(wěn)定度上扮演非常重要的角色?！ ?/p>
返座假基因
編碼潛能
到目前為止，少數(shù)無(wú)致命突變而可能存在編碼能力的返座假基因已作功能研究，如人metallothioneinⅡ假基因，鼠L32核糖體蛋白的一個(gè)假基因rpL32-4A等等。人metallothioneinⅡ假基因5’端上游缺乏RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄所需的各種元件，且在Hela細(xì)胞及鼠L細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄活性。鼠L32核糖體蛋白的一個(gè)假基因rpL32-4A的5’端上游-30bp位置上有“ATA” 盒（RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄所需元件之一），雖然其轉(zhuǎn)錄活性未經(jīng)直接檢測(cè)，但對(duì)其序列的甲基化程度研究顯示，它可能不被轉(zhuǎn)錄。所以，返座假基因可能在其插入基因組時(shí)就失活了，即它們不能被RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄而形成有活性的mRNA?？紤]到返座假基因是隨機(jī)插入到哺乳動(dòng)物基因組中，能準(zhǔn)確插入到一個(gè)RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子下游的可能性是很小的。在一些極罕見(jiàn)的例子中，即從mRNA上游啟始的異常轉(zhuǎn)錄本（往往由RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄）可能帶有正常的啟動(dòng)子序列，從而能夠產(chǎn)生一個(gè)有功能活性的返座基因（retrogene），如鼠前胰島素原Ⅰ基因?！ ?/p>
返座機(jī)理
對(duì)于許多已知的返座假基因，如肌管蛋白假基因、肌動(dòng)蛋白假基因、葡萄糖-3-磷酸脫氫酶等等，它們的功能基因能夠在非分化細(xì)胞（如生殖細(xì)胞和非分化的腫瘤細(xì)胞）中表達(dá)。這些返座假基因的長(zhǎng)度和多聚腺嘌呤尾提示著它由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄而來(lái)。對(duì)于上面提到的異常轉(zhuǎn)錄本（如人免疫球蛋白ε及λΨ1假基因和鼠Ψα3-珠蛋白假基因），現(xiàn)在認(rèn)為可能是由RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄而來(lái)。Mathias等認(rèn)為有自主返座能力的長(zhǎng)散布重復(fù)序列L1產(chǎn)生的蛋白質(zhì)能夠作用于Alu轉(zhuǎn)座子及細(xì)胞的mRNA（如返座假基因）并促進(jìn)其返座。Luan等在對(duì)昆蟲(chóng)非長(zhǎng)末端重復(fù)元件（non-LTRelement）R2BM的研究基礎(chǔ)上，提出了目標(biāo)引導(dǎo)反轉(zhuǎn)錄（target-primedreversetranscription,TPRT）的返座機(jī)制。盡管一些資料已證實(shí)這種機(jī)制，但所提出的返座途徑的具體步驟仍存在未解決的問(wèn)題?！ ?/p>
進(jìn)化時(shí)間及作用
在進(jìn)化年代上，所有的返座假基因都在哺乳動(dòng)物輻射（mammalianradiation）之后出現(xiàn)，即返座假基因只存在于哺乳動(dòng)物中。人DHFRΨ1假基因在人群中甚至還有一定的多態(tài)性。由于返座假基因?qū)τ?a href="/w/%E7%89%A9%E7%A7%8D" title="物種">物種本身沒(méi)有提供什么明顯的選擇優(yōu)勢(shì)，因此曾被認(rèn)為是一種“分子寄生物”（molecularparasite）?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，產(chǎn)生大量返座假基因的非病毒返座作用（retroposition）作為一種進(jìn)化的主要?jiǎng)恿?，通過(guò)促進(jìn)序列連續(xù)性的復(fù)制、散布和重組，保持著真核生物基因組的流動(dòng)性（fluidity）。由于基因組的流動(dòng)性保證了胞核和胞質(zhì)這兩個(gè)不同遺傳區(qū)域的遺傳信息的持續(xù)交換，通過(guò)遺傳信息復(fù)制性散布產(chǎn)生大量新的序列組合的返座作用就能從很多不同的方面來(lái)塑造和重塑真核生物基因組。假基因與內(nèi)含子、衛(wèi)星序列、轉(zhuǎn)位因子等冗余DNA一樣，是不受進(jìn)化的負(fù)選擇作用的。從這個(gè)意義上說(shuō)，假基因是功能基因的“棄兒”。但正是這些看似無(wú)用的遺傳變異為物種進(jìn)化的正選擇、負(fù)選擇以及中性漂變提供了豐富的原材料，從而成為物種進(jìn)化不可或缺的有用“工具”。
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