醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/細(xì)胞因子
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目錄 |
一、細(xì)胞因子的概念
機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，這些因子統(tǒng)稱為細(xì)胞因子（cytokines）。細(xì)胞因子包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子等。目前已知白細(xì)胞介素（interleukin,IL），干擾素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor,TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，它們?cè)?a href="/w/%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%B3%BB%E7%BB%9F" title="免疫系統(tǒng)">免疫系統(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用，在異常情況下也會(huì)導(dǎo)致病理反應(yīng)。
研究細(xì)胞因子有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療，特別是利用細(xì)胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙、自身免疫病等，已收到初步療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。
二、細(xì)胞因子的命名
（一）白細(xì)胞介素
在1979年第二屆淋巴因子的國(guó)際會(huì)議上，將介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一些細(xì)胞因子命名為白細(xì)胞介素（IL），并以阿拉伯?dāng)?shù)字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。隨著分子免疫學(xué)的研究進(jìn)展，不斷有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以預(yù)期，還會(huì)有更多的IL被發(fā)現(xiàn)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，許多IL不僅介導(dǎo)白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞的相互作用，如造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨和破骨細(xì)胞等的相互作用（表4-1）。
表4-1 白細(xì)胞介素的特性（IL）
| IL | 曾用名稱 | 產(chǎn)生細(xì)胞 | 效應(yīng) |
| 1 | 淋巴細(xì)胞活化因子（LAF） | 單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 | T和B細(xì)胞的增殖和分化，刺激造血細(xì)胞，參予炎癥反應(yīng) |
| 2 | T細(xì)胞生長(zhǎng)因子 | 活化的T細(xì)胞 | T和B細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性 |
| 3 | 多集落刺激因子（multi-CSF） | 活化的T細(xì)胞 | 多能造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化 |
| 4 | B細(xì)胞刺激因子（BSF-1） B細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BCGF-1） |
活化的T細(xì)胞 | B和T細(xì)胞增殖，刺激造血祖細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgE、lgG產(chǎn)生 |
| 5 | B細(xì)胞生長(zhǎng)因子-Ⅱ （BCGF-Ⅱ） |
活化的T細(xì)胞 | 促進(jìn)B細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgA產(chǎn)生 |
| 6 | B細(xì)胞刺激因子-2（BSF-2） B細(xì)胞分化因子（BCDF） |
淋巴細(xì)胞 單核細(xì)胞 纖維母細(xì)胞 |
促進(jìn)B細(xì)胞分化、促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，抑制乳腺癌細(xì)胞、刺激骨髓瘤細(xì)胞、刺激造血細(xì)胞，參與炎癥 |
| 7 | 淋巴細(xì)胞生素（LPO） | 骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞 | 促進(jìn)前T、前B細(xì)胞增殖，促進(jìn)成熟T細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)血小板生成 |
| 8 | 中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF） 粒細(xì)胞活化因子（NAF） |
單核巨噬細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 |
中性粒細(xì)胞活化和趨化作用，T細(xì)胞趨化作用，促進(jìn)血管生成，參與炎癥 |
| 9 | P40 肥大細(xì)胞生長(zhǎng)增強(qiáng)活性T 細(xì)胞生長(zhǎng)因子（TCGFⅢ） |
活化的T 細(xì)胞 | 促進(jìn)TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖,刺激造血細(xì)胞 |
| 10 | 細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF) | 活化的T細(xì)胞,B細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞 | 抑制TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖,促進(jìn)B細(xì)胞增殖 |
| 11 | (一) | 骨髓基質(zhì)細(xì)胞 | 促進(jìn)B細(xì)胞分化,刺激造血細(xì)胞,促進(jìn)血小板生成 |
| 12 | 細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子(CLMF) | B細(xì)胞 | 促進(jìn)TC，NK，LAK細(xì)胞殺傷功能，透導(dǎo)細(xì)胞免疫 |
| 13 | P600 | 活化的T細(xì)胞 | 抑制細(xì)胞因子分泌和表達(dá)，刺激B細(xì)胞增殖和CD23表達(dá)，透導(dǎo)lgE產(chǎn)生 |
（二）集落刺激因子
在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（CSF）。根據(jù)它們的作用范圍，分別命名為粒細(xì)胞CSF（G-CSF），巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF），粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)。不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞起促增殖分化的作用，是血細(xì)胞發(fā)生必不可少的刺激因子。廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱為CSF，例如刺激紅細(xì)胞生成素（erythropoictin,Epo）、刺激造血干細(xì)胞的干細(xì)胞因子（stem cellfactor,SCF）、可刺激胚胎干細(xì)胞的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）等均有集落刺激活性。此外，CSF也作用于多種成熟的細(xì)胞，促進(jìn)其功能具有多相性的作用（表4-2）。
表4-2 集落刺激因子的特性
| 細(xì)胞因子 | 產(chǎn)生細(xì)胞 | 效應(yīng) |
| Multi-CSF | 活化的T細(xì)胞 | 刺激造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增殖分化 |
| GM-CSF | 活化的T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，纖維母細(xì)胞等 | 刺激粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落形成刺激粒細(xì)胞功能 |
| G-CSF | 纖維母細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞，膀胱癌細(xì)胞株等 | 刺激粒細(xì)胞集落，刺激粒細(xì)胞功能 |
| M-CSF | 巨噬細(xì)胞 | 刺激巨噬細(xì)胞集落、刺激粒細(xì)胞功能，降低血膽固醇 |
| SCF | 纖維母細(xì)胞，骨髓和胸腺的基質(zhì)細(xì)胞 | 刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細(xì)胞 |
| Epo | 腎細(xì)胞 | 刺激紅系造血祖細(xì)胞 |
| LIF | 基質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞 | 促進(jìn)某些白血病細(xì)胞株的分化促進(jìn)胚胎干（ES）細(xì)胞的增殖，抑制ES細(xì)胞的分化 |
（三）干擾素
干擾素（IFN）是最先發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，早在1957年，lssacs等人發(fā)現(xiàn)病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生一種因子，可抵抗病毒的感染，干擾病毒的復(fù)制，因而命名為干擾素。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)，可將IEN分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ，它們分別由白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生。IFN-α為多基因產(chǎn)物，有十余種不同亞型，但它們的生物活性基本相同。IFN除有抗病毒作用外，還有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、控制細(xì)胞增殖及引起發(fā)熱等作用。
（四）腫瘤壞死因子
TNF是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子，根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)分為兩種，即TNF-α和TNF-β.前者由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；后者由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有殺腫瘤細(xì)胞作用外，還可引起發(fā)熱和炎癥反應(yīng)，大劑量TNF-α可引起惡液質(zhì)，呈進(jìn)行性消瘦，因而TNF-α又稱惡液質(zhì)素（cac hectin）。
（五）淋巴因子
由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子都可稱為淋巴因子（lymphokine）,如IL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，TNF-β，IFN-γ等均為淋巴因子。
（六）單核因子
由單核已噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子統(tǒng)稱單核因子（monokine）,如IL-1、6、8，TNF-α、IFN-α等。
三、細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)
目前發(fā)現(xiàn)并正式命名的細(xì)胞因子有數(shù)十種，每種細(xì)胞均有其獨(dú)特的、起主要作用的生物學(xué)活性。盡管種類繁多、產(chǎn)生細(xì)胞和作用細(xì)胞多樣、生物學(xué)活性廣泛、發(fā)揮作用的機(jī)制不同，但眾多的細(xì)胞因子具有以下共同的特性：
1．天然細(xì)胞因子是由細(xì)胞產(chǎn)生的 正常的靜息或休止（resting）狀態(tài)的細(xì)胞必須經(jīng)過激活后才能合成和分泌細(xì)胞因子。通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞，6～8小時(shí)后細(xì)胞培養(yǎng)上清中即可檢測(cè)出細(xì)胞因子，于24～72小時(shí)期間細(xì)胞因子水平最高。但是有些細(xì)胞株不需外源刺激就可以自發(fā)地分泌某些細(xì)胞因子。
2．細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性(pleiotropism)即單一刺激如抗原、絲裂原、病毒感染等可使同一種細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，而一種細(xì)胞因子由多種不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生可作用于多種不同類型的靶細(xì)胞。
3．細(xì)胞因子的合成和分泌過程是一種自我調(diào)控的過程通常情況下，細(xì)胞因子極少儲(chǔ)存，即不以前體形式貯存在細(xì)胞內(nèi)，而是經(jīng)過適當(dāng)刺激后迅速合成，一旦合面后便分泌至細(xì)胞外以發(fā)揮生物學(xué)作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。
4．為低分子量的分泌型蛋白質(zhì)常被糖基化。分子量大小不等，大多數(shù)為15～30kD，小者僅8～10kD，一般不超過80kD。
5．細(xì)胞因子需與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異結(jié)合后才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。
6．生物學(xué)效應(yīng)極強(qiáng) 細(xì)胞因子在pM(10-12M)水平就能發(fā)揮顯著的生物學(xué)效應(yīng)。這與細(xì)胞因子與靶細(xì)胞表面特異性受體之間親和力極高有關(guān)，其解離常數(shù)在10-12～10-10M之間。
7．單一細(xì)胞因子可具有多種生物學(xué)活性，但多種細(xì)胞因子也常具有某些相同或相似的生物學(xué)活性。
8．主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)影響反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短。涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫等諸多方面。
9．以非特異性方式發(fā)揮生物學(xué)作用且不受MHC限制。
10．某種細(xì)胞因子對(duì)靶細(xì)胞作用的強(qiáng)弱取決于細(xì)胞因子的局部濃度，靶細(xì)胞本身的類型（即作用于自身產(chǎn)生細(xì)胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細(xì)胞）短暫性地產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用。
11.天然細(xì)胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用 大多是通過自分泌方式（autocrine,即作用于自身產(chǎn)生細(xì)胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細(xì)胞）短暫性地產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用。
12．細(xì)胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)控、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響而組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)（addidveeffect）也可以取得協(xié)同效應(yīng)（synergy），甚至取得兩種細(xì)胞因子單用時(shí)所不具有的新的獨(dú)特的效應(yīng)。
參看
 血清補(bǔ)體水平與疾病 | 細(xì)胞因子及其受體的結(jié)構(gòu)  |
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